พระศรีศิลป์เป็นพระราชโอรสในสมเด็จพระไชยราชาธิราชประสูติแต่นางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ พระองค์มีพระเชษฐา 1 พระองค์ ได้แก่ สมเด็จพระยอดฟ้า ภายหลังการเสด็จสวรรคตของสมเด็จพระไชยราชาธิราช พระยอดฟ้าเสด็จผ่านพิภพสืบพระราชสันตติวงศ์เป็นพระมหากษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยาต่อจากสมเด็จพระราชบิดา ในขณะนั้นนางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ ได้ลอบเป็นชู้กับขุนวรวงศาธิราชและสมคบคิดกันนำสมเด็จพระยอดฟ้าไปสำเร็จโทษที่วัดโคกพระยา ส่วนพระศรีศิลป์ซึ่งในขณะนั้นมีพระชนมายุได้ 7 พรรษา ท้าวศรีสุดาจันทร์และขุนวรวงศาธิราชทรงเลี้ยงไว้

หลังจากขุนวรวงศาธิราชขึ้นเป็นพระมหากษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยาแล้ว ขุนพิเรนทรเทพและข้าราชการจำนวนหนึ่งวางแผนลอบสังหารในขณะที่ขุนวรวงศาธิราช นางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ พระราชบุตรี (พระราชธิดาในขุนวรวงศาธิราชที่ประสูติแต่นางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์) และพระศรีศิลป์ เสด็จขึ้นไปจับช้างที่เมืองลพบุรี ในครั้งนั้นขุนวรวงศาธิราช นางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ และพระราชบุตรีถูกจับและสังหารสิ้น ส่วนพระศรีศิลป์นั้นทรงรอดพ้นจากภยันตรายในครั้งนี้ได้

เมื่อสมเด็จพระมหาจักรพรรดิเสด็จขึ้นครองราชสมบัติแห่งกรุงศรีอยุธยาแล้ว พระองค์ทรงอุปการะพระศรีศิลป์เรื่อยมา จนเมื่อพระศรีศิลป์มีพระชันษาได้ประมาณ 14 พรรษา สมเด็จพระพุทธเจ้าอยู่หัวจึงทรงให้ออกผนวชเป็นสามเณร ณ วัดราชประดิษฐาน (พระราชพงศาวดารกรุงเก่า ฉบับหลวงประเสริฐ กล่าวว่า ผนวชอยู่ที่วัดมหาธาตุ) แต่พระศรีศิลป์กลับซ่องสุมกำลังพลคิดการขบถ ความทราบถึงสมเด็จพระพุทธเจ้าอยู่หัวจึงมีพระราชดำรัสให้เจ้าพระยามหาเสนาจับกุมตัวพระศรีศิลป์มาพิจารณาความ เมื่อรับเป็นสัจแล้ว สมเด็จพระพุทธเจ้าอยู่หัวทรงไม่ประหารพระศรีศิลป์แต่ทรงให้คุมตัวไว้ที่วัดธรรมิกราช โดยให้หมื่นจ่ายอดเป็นผู้ควบคุม

ครั้งพระศรีศิลป์มีพระชันษาครบที่จะทรงอุปสมบทเป็นพระภิกษุได้แล้ว สมเด็จพระพุทธเจ้าอยู่หัวมีพระราชดำรัสให้พระศรีศิลป์ออกผนวช แต่พระศรีศิลป์ได้หนีจากการคุมตัวออกไปอยู่ที่ม่วงมดแดงก่อนหน้านั้นถึง 3 วัน สมเด็จพระพุทธเจ้าอยู่หัวมีพระราชดำรัสให้เจ้าพระยามหาเสนาไปตามพระศรีศิลป์กลับมา

พระศรีศิลป์นั้นได้เข้ากับพระยาเดโช พระยาท้ายน้ำ พระยาพิไชยรณฤทธิ์ หมื่นภักดีศวร และหมื่นไภยนรินทร์ ซึ่งต้องโทษถูกจองจำไว้ก่อนหน้าและมีหนังสือลับออกมาให้พระศรีศิลป์เข้าไปช่วย โดยพระศรีศิลป์ได้เข้าไปขอฤกษ์เพื่อบุกเข้าพระราชวังหลวงกับพระพนรัตน์ป่าแก้ว (พระสังฆราชวัดป่าแก้ว) เมื่อถึงฤกษ์ที่กำหนดแล้ว พระศรีศิลป์จึงบุกเข้าไปยังพระราชวังหลวง ในครั้งนั้นเจ้าพระยามหาเสนาขับช้างเข้าชนกับพระศรีศิลป์ แต่เจ้าพระยามหาเสนาเป็นฝ่ายโดนขอของพระศรีศิลป์และพลัดตกจากหลังช้างไป พระศรีศิลป์จึงเข้ามายังพระราชวังหลวงได้ ฝ่ายสมเด็จพระพุทธเจ้าอยู่หัวนั้นไม่ทันตั้งพระองค์จึงเสด็จลงเรือพระที่นั่งหนีไปยังเกาะมหาพราหมณ์ หลังจากนั้น พระศรีศิลป์จึงเข้าไปช่วยพระยาเดโช พระยาท้ายน้ำ พระยาพิไชยรณฤทธิ์ หมื่นภักดีศวร และหมื่นไภยนรินทร์ได้สำเร็จ

ในขณะนั้นพระราเมศวร พระมหินทราธิราช และเสนาบดีได้เข้ารบกับพระศรีศิลป์ แต่ละฝ่ายต่างล้มตายเป็นอันมากโดยพระศรีศิลป์นั้นต้องปืนสิ้นพระชนม์ลง หลังจากนั้น สมเด็จพระพุทธเจ้าอยู่หัวเสด็จกลับเข้าพระราชวังและมีพระราชดำรัสให้นำตัวพระพนรัตน์ป่าแก้ว พระยาเดโช พระยาท้ายน้ำ พระยาพิไชยรณฤทธิ์ หมื่นภักดีศวร และหมื่นไภยนรินทร์ ไปประหารเสียแล้วนำศพเสียบไว้ที่ตะแลงแกงพร้อมกับศพพระศรีศิลป์