พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมขุนศิริธัชสังกาศ เป็นพระราชโอรสพระองค์ที่ 33 ในพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ที่ประสูติแต่เจ้าจอมมารดาบัว (ธิดาเจ้าพระยานครศรีธรรมราช (น้อย ณ นคร)) เมื่อวันศุกร์ เดือน 11 แรม 13 ค่ำ ปีมะเส็งนพศก จ.ศ. 1219 (16 ตุลาคม พ.ศ. 2400) มีพระนามเดิมว่าพระเจ้าลูกยาเธอ พระองค์เจ้าศรีสิทธิธงไชย มีพระเชษฐาพระขนิษฐาและพระอนุชาร่วมเจ้าจอมมารดา 5 พระองค์ ได้แก่

1. พระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าเฉลิมลักษณเลิศ (ประสูติ พ.ศ. 2398 พระชันษา 2 ปี)
2. พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมขุนสิริธัชสังกาศ (พ.ศ. 2400-2453)
3. พระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอรไทยเทพกัญญา (พ.ศ. 2402-2449)
4. พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมขุนมรุพงษ์ศิริพัฒน์ (พ.ศ. 2406-2466)
5. พระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าดำรงฤทธิ์ (ประสูติ พ.ศ. 2407 พระชันษา 3 ปี)

พระเจ้าน้องยาเธอ พระองค์เจ้าศรีสิทธิธงไชย ทรงรับราชการในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทำการปฏิสังขรณ์หอพระมณเฑียรธรรม เป็นพนักงานรับบัญชีและนำฎีกาที่ราษฏรร้องทุกข์ทูลเกล้าฯ ถวาย ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สถาปนาขึ้นเป็น กรมหมื่นศิริธัชสังกาศ เมื่อวันที่ 9 พฤษภาคม พ.ศ. 2426

เมื่อ พ.ศ. 2429 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว มีพระราชประสงค์จะให้มีโรงพยาบาลขึ้นในประเทศไทย จึงตั้ง "คณะคอมมิตตีจัดการ" คณะหนึ่ง เมื่อวันที่ 22 มีนาคม พ.ศ. 2429 เพื่อจัดการตั้งโรงพยาบาลตามพระราชประสงค์ คณะกรรมการดังกล่าวมี 9 คน มีพระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นสิริธัชสังกาศ เป็นนายก พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงทำพิธีเปิดโรงพยาบาลเมื่อวันที่ 26 เมษายน พ.ศ. 2431 พระราชทานนามว่า "ศิริราชพยาบาล"

ต่อมา 10 พฤศจิกายน พ.ศ. 2448 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ สถาปนาเป็นพระองค์เจ้าต่างกรมผู้ใหญ่มีพระนามตามจารึกในพระสุพรรณบัฏว่าพระเจ้าน้องยาเธอ กรมขุนศิริธัชสังกาศ ทรงศักดินา 15000[5] ต่อมาทรงดำรงตำแหน่งเสนาบดีกระทรวงพระคลังตั้งแต่วันที่ 23 ธันวาคม พ.ศ. 2437[6] และเป็นอธิบดีศาลฎีกา และเป็นราชเลขานุการฝ่ายกฎหมาย ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดให้เปลี่ยนคำนำพระนามเป็นพระเจ้าบรมวงศ์เธอ ตั้งแต่วันที่ 23 ตุลาคม พ.ศ. 2453[7]