พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหลวงวรเสรฐสุดา มีพระนามเดิมว่าพระเจ้าลูกเธอ พระองค์เจ้าบุตรี ประสูติเมื่อวันอังคาร ขึ้น 6 ค่ำ เดือน 8 บูรพาษาฒ ปีชวด ตรงกับวันที่ 17 มิถุนายน พ.ศ. 2371 เป็นพระราชธิดาในพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว ประสูติแต่เจ้าจอมมารดาอึ่ง (สกุลเดิม: กัลยาณมิตร) ที่ต่อมาได้เป็น ท้าวสมศักดิ์[1] ทรงเชี่ยวชาญทั้งอักษรไทยและอักษรเขมร แต่งโคลงฉันท์ ได้ทรงรับผิดชอบถือกุญแจพระราชวัง[2] นอกจากนี้ยังทรงเป็นผู้ถวายอุปการะเลี้ยงดูสมเด็จพระเทพศิรินทราบรมราชินี ขณะยังดำรงพระยศเป็นหม่อมเจ้ารำเพย เนื่องจากทรงกำพร้าพระบิดาตั้งแต่ทรงพระเยาว์

นอกจากนี้พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหลวงวรเสรฐสุดายังเป็นพระอาจารย์ถวายพระอักษรแด่สมเด็จเจ้าฟ้าจุฬาลงกรณ์ และพระราชโอรส พระราชธิดาทุกพระองค์ในพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว

พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดเกล้าฯ ให้เฉลิมพระยศเป็น พระเจ้าอัยยิกาเธอ กรมหลวงวรเสรฐสุดา เมื่อ ปี พ.ศ. 2439[3] ทรงกำกับดูแลด้านพิธีกรรมต่างๆ และโบราณราชประเพณีของวังหลวง

พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหลวงวรเสรฐสุดาประชวรหนักยาวนาน สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวงเสด็จลงไปเฝ้าพระอาการทั้งกลางวันและกลางคืนแทบมิได้บรรทม เมื่อจวนสิ้นพระชนม์มีนกแสกและนกกุ๊กร้องหลายตัว เชื่อว่านกเหล่านี้จะร้องเมื่อมีคนตายและมีเสียงน่ากลัว[4] เวลาต่อมากรมหลวงวรเสรฐสุดาสิ้นพระชนม์เมื่อวันที่ 1 ธันวาคม พ.ศ. 2450 เวลาเช้า 5 โมงเศษ ณ ตำหนักวังสวนดุสิต สิริพระชันษา 80 ปี พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดให้พระเจ้าลูกยาเธอ กรมหมื่นปราจิณกิติบดี เสด็จแทนพระองค์ไปสรงพระศพ แล้วเจ้าพนักงานเชิญพระศพลงพระลอง วันที่ 4 ธันวาคม พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จฯ มาถวายบังคมพระศพ เจ้าพนักงานประกอบพระโกศกุดั่นใหญ่ เคลื่อนขบวนแห่พระศพมาประดิษฐาน ณ หออุเทศทักษิณา พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวและพระราชโอรสธิดาทรงร่วมกันทอดผ้าบังสุกุล พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าพระสถาพรพิริยพรต เป็นประธานสงฆ์สวดสดับปกรณ์[5] ทรงดำรงพระชนม์ชีพเป็นพระองค์สุดท้ายและมีพระชันษามากที่สุดในจำนวนพระราชโอรสพระราชธิดาในพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว

ต่อมาวันที่ 15 กรกฎาคม พ.ศ. 2454 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดให้แก้ไขคำนำพระนามเป็นพระเจ้าบรมวงษ์เธอ[6]

พระองค์และเจ้าจอมมารดาอึ่ง พระชนนี ปรากฏในงานเขียนของแอนนา ลีโอโนเวนส์ ที่ว่าทั้งสองได้กักขังหน่วงเหนี่ยวนางทาสมุสลิมชื่อ ละออ (L'ore) กับบุตรชื่อ ทุกข์ (Thook) ที่ต่อมานางลีโอโนเวนส์ได้กราบบังคมทูลพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเพื่อดำเนินเรื่องไถ่ทาส โดยนางจะออกค่าใช้จ่ายเอง[7]