พระเจ้าน้องยาเธอ พระองค์เจ้าชุมพลสมโภช ทรงสำเร็จการศึกษาทางด้านกฎหมายและด้านช่าง ทรงเริ่มรับราชการในกรมช่างทหารใน และดำรงตำแหน่งราชองครักษ์ (เอดเดอแกมป์) ในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เมื่อปี พ.ศ. 2427 ทรงรับราชการในตำแหน่งอธิบดีศาลฎีกาและศาลแพ่ง ในปี พ.ศ. 2436 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ทรงดำรงตำแหน่งเสนาบดีกระทรวงโยธาธิการ

ต่อมาทรงได้รับแต่งตั้งให้เป็นข้าหลวงใหญ่ต่างพระองค์ ข้าหลวงต่างพระองค์นั้นเป็นตำแหน่งสำคัญที่มีอำนาจยิ่งใหญ่กว่าข้าหลวง ข้าหลวงพิเศษอุปราชหรือสมุหเทศาภิบาล เพราะคำว่า "ต่างพระองค์" มีความหมาย "ต่างพระเนตรพระกรรณ" และสำเร็จราชการ ก็มีความหมายถึง "ความสำเร็จเด็ดขาดที่ได้รับมอบจากองค์พระเจ้าแผ่นดิน" อันได้แก่ "การบำบัดทุกข์บำรุงสุขแก่พสกนิกร คือความสมบูรณ์พูนสุขอยู่ดีกินดี" ตำแหน่งข้าหลวงต่างพระองค์นี้เท่าที่ปรากฏทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ มี 3 พระองค์ คือ พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นสรรพสิทธิประสงค์ พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหลวงพิชิตปรีชากร และพระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นประจักษ์ศิลปาคม

เสด็จไปรับราชการที่มณฑลลาวกาว ต่อมาได้เปลี่ยนเป็นมณฑลอีสาน ครอบคลุมท้องที่จังหวัดอุบลราชธานี ยโสธร อำนาจเจริญ สุรินทร์ ศรีสะเกษ ร้อยเอ็ด มหาสารคาม นครจำปาศักดิ์ และกาฬสินธุ์ และตั้งกองบัญชาการที่จังหวัดอุบลราชธานี เมื่อวันที่ 10 ธันวาคม ปี พ.ศ. 2436 โดยทรงรับผิดชอบทั้งฝ่ายทหารและพลเรือน

ต่อมาในปี พ.ศ. 2442 ทรงค้นพบ ประสาทพระวิหาร บนผาเป้ยตาดี จังหวัดศรีสะเกษ และได้ทรงจารึก ร.ศ. ที่พบ และพระนามไว้ที่บริเวณชะง่อนผาเป้ยตาดี มีข้อความว่า "118 สรรพสิทธิ"

พระองค์ปกครองมณฑลอิสานเป็นเวลากว่า 17 ปี กระทั่งปี พ.ศ. 2453 ได้เสด็จกลับกรุงเทพฯ และทรงได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ดำรงตำแหน่งเสนาบดีกระทรวงวัง[3]

นอกจากนี้พระองค์ยังทรงดำรงตำแหน่งองคมนตรีในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวและพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว[4][5][6]

ในสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงได้รับสถาปนาพระเกียรติยศเป็น พระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหลวงสรรพสิทธิประสงค์ และได้กราบถวายบังคมลาออกจากราชการ เนื่องจากทรงชราและมีพระอนามัยไม่สมบูรณ์ กระทั่งสิ้นพระชนม์เมื่อวันที่ 3 เมษายน พ.ศ. 2465 พระชันษาได้ 65 ปี[7] มีพระราชพิธีพระราชทานเพลิงพระศพเมื่อวันที่ 18 ธันวาคม พ.ศ. 2466 ณ พระเมรุ ท้องสนามหลวง[8]