กษัตริย์สองพระองค์ก่อน คือพระเจ้าชาร์ลส์ที่ 8 และพระเจ้าหลุยส์ที่ 12 ต่างล้มเหลวในสงครามอิตาลี แม้กระนั้นพระเจ้าฟรองซัวส์ก็ทรงสานต่อการรุกรานอิตาลี พระเจ้าฟรองซัวส์ทรงยึดมิลานคืนได้จากสวิส ในค.ศ. 1516 จักรพรรดิแมกซิมีเลียนสิ้นพระชนม์ พระเจ้าฟรองซัวหวังจะได้เป็นจักรพรรดิโรมันอันศักดิสิทธิ แต่ตำแหน่งก็ตกเป็นของพระเจ้าชาร์ลส์ที่ 1 แห่งสเปน ทำให้พระเจ้าฟรองซัวทรงโกรธแค้นจักรพรรดิชาลส์ จึงทรงหาแนวร่วมพันธมิตรคืออังกฤษ โดยทรงเจรจากับพระเจ้าเฮนรีที่ 8 แห่งอังกฤษ ใน การพบปะที่ทุ่งภูษาทองไม่ไกลจากคาเลส์ เพราะทั้งสองพระองค์ต่างตกแต่งเตนต์อย่างหรูหราเพื่อโอ้อวดอีกฝ่าย การเจรจาจึงไม่เป็นผล

พระเจ้าฟรองซัวส์ทรงหาข้ออ้างบุกเนเปิลส์คืนจากสเปนแต่ไม่เป็นผล และทัพสเปนก็บุกมิลาน พระเจ้าฟรองซัวนำทัพไปป้องกัน แต่พ่ายแพ้ในการรบที่ปาเวีย (Pavia) และทรงถูกจับไปเมืองมาดริดใน ค.ศ. 1525 จนเมื่อทรงสัญญาว่าจะไม่บุกอิตาลีอีก และไถ่พระองค์ด้วยเงินมหาศาล พระเจ้าฟรองซัวจึงถูกปล่อยพระองค์

พระเจ้าฟรองซัวครั้งถูกปล่อยพระองค์มาก็ละทิ้งคำสัญญาทุกประการกับจักรพรรดิชาร์ลส์ เพราะทรงถูกบังคับให้สัญญา ทรงหันไปหาสุลต่านสุไลมานแห่งจักรวรรดิออตโตมาน ร่วมมือกันบุกเมืองนีซ ในค.ศ. 1543 แต่ไปไม่ถึงมิลาน จักรพรรดิชาร์ลส์ร่วมมือกับพระเจ้าเฮนรีที่ 8 บุกฝรั่งเศสจากทางเหนือ แต่ไม่เป็นผล