พระเจ้าฟรองซัวส์ทรงอภิเษกกับพระนางโคลดแห่งฝรั่งเศสในค.ศ. 1514 ซึ่งเป็นพระธิดาของพระเจ้าหลุยส์ที่ 12 และแอนน์ ดัชเชสแห่งบริตตานี (Anne, Duchess of Brittany) มีพระโอรสธิดารวมหกพระองค์ รอดชีวิตอยู่สามพระองค์

1. พระเจ้าอองรีที่ 2 แห่งฝรั่งเศส (ค.ศ. 1519 ถึง ค.ศ. 1559) อภิเษกกับพระนางคัทเธอรีน เดอ เมดีซี (Catherine de Medici)
2. องค์หญิงเมเดไลน์ (ค.ศ. 1520 ถึง ค.ศ. 1537) อภิเษกกับพระเจ้าเจมส์ที่ 5 แห่งสกอตแลนด์
3. มาร์กาเร็ต ดัชเชสแห่งแบร์รี (Duchess of Berry - ค.ศ. 1523 ถึง ค.ศ. 1574) อภิเษกกับดยุคแห่งซาวอย (Duke of Savoy)

ในค.ศ. 1530 พระเจ้าฟรองซัวส์ทรงอภิเษกใหม่กับพระนางเอเลเนอร์แห่งออสเตรีย (Eleanor of Austria) ไม่มีบุตรธิดา