ในขณะนั้นอาณาจักรตองอูที่เคยยิ่งใหญ่ได้แตกสลายไปหมดแล้ว โดยแบ่งออกเป็น 3 ส่วนในสมัยที่พระเจ้านันทบุเรงสิ้นพระชนม์ คือ

• อังวะ ปกครองโดยพระองค์
• แปร ปกครองโดยสะโตธรรมราชา ราชบุตรของพระเจ้านันทบุเรง ซึ่งแยกตัวเป็นอิสระจากหงสาวดีตั้งแต่สมัยพระเจ้านันทบุเรง
• ตองอู ปกครองโดยพระเจ้าตองอู เป็นพระโอรสของพระปิตุลาของพระเจ้านันทบุเรง

พระเจ้าอโนเพตลุนเมื่อรวบรวมไทใหญ่ได้แล้ว ก็ตีเมืองแปรได้ในปี พ.ศ. 2153 แล้วให้พระเจ้าตาลูน พระอนุชาปกครองเมืองแปรแทน

ตีเมืองตองอู

พระเจ้าตองอูประชวรถึงแก่พิราลัย พระมหาอุปราชานัดจินหน่อง (พระสังกทัต) ขึ้นเป็นพระเจ้าตองอูแทนพระบิดา เกรงจะต้านทานอังวะไม่ได้จึงส่งทูตมายอมอ่อนน้อมต่อกรุงศรีอยุธยาใน พ.ศ. 2152 รัชสมัยของสมเด็จพระเอกาทศรถ แต่เมื่อพระเจ้าอะเนาะเพะลูนยกทัพมาตีเมืองตองอู สมเด็จพระเอกาทศรถไม่ได้ทรงยกทัพไปช่วยแต่รับสั่งให้พระยาทะละที่ปกครองหัวเมืองมอญทางใต้กับฟีลีปึ ดึ บรีตู อี นีโกตึ ชาวโปรตุเกส เจ้าเมืองสิเรียมซึ่งเป็นเมืองขึ้นของกรุงศรีอยุธยาสมัยนั้นเกณฑ์ไพร่พลมอญไปช่วย แต่ทัพมอญนั้นยกไปช้าทำให้พระเจ้าตองอูนัดจินหน่องยอมอ่อนน้อมต่อพระเจ้าอะเนาะเพะลูนใน พ.ศ. 2153

พระเจ้าอะเนาะเพะลูนรับสั่งให้พระเจ้าตองอูตั้งทัพสกัดทัพมอญ แต่ก็ต้านไม่อยู่จนพระยาทะละกับดึบรีตูไปถึงตองอูจึงเผาเมืองตองอูทิ้ง และให้กวาดต้อนทรัพย์สมบัติผู้คนรวมถึงพระจ้าตองอูลงไปยังสิเรียม พระเจ้าตองอูเข้ารีตนับถือศาสนาคริสต์

ตีเมืองสิเรียม

ต่อมาพระยาทะละกับดึบรีตูแตกคอกันเพราะเดอปริโตทำลายและย่ำยีพระพุทธศาสนาด้วยการรื้อสถูปเจดีย์เพื่อหาสมบัติซึ่งเป็นสิ่งที่ชาวพม่ามอญรับไม่ได้ ชาวเมืองสิเรียมก็พากันเกลียดชัง พระเจ้าอะเนาะเพะลูนได้โอกาสจึงเสด็จตีเมืองสิเรียมใน พ.ศ. 2155 ครั้งนี้อยุธยาไม่ช่วย เดอปริโตจึงเอาเมืองหงสาวดีไปยกให้รัฐบาลโปรตุเกสแล้วขอทัพเรือมาช่วยแต่มาไม่ทัน พระเจ้าอะเนาะเพะลูนทรงตีเมืองสิเรียมแตกเมื่อ ขึ้น 7 ค่ำ เดือน 5 พ.ศ. 2156 ทรงจับดึบรีตูไปตรึงกางเขน และกวาดต้อนชาวโปรตุเกสกับพวกลูกครึ่งราว 400 ไปเป็นทาสที่อังวะ ทัพเรือโปรตุเกสมาถึงหลังสิเรียมถูกตีแตกเลยถูกทัพอังวะยึดไว้

ส่วนพระเจ้าตองอูนัดจินหน่อง พระเจ้าอะเนาะเพะลูนเห็นว่าเป็นเชื้อสายราชวงศ์ตองอูเหมือนกัน จึงสั่งให้กลับมานับถือศาสนาพุทธ และสวามิภักดิ์ต่อพระองค์ พระเจ้าตองอูไม่ยอมจึงถูกประหารฐานกบฏ

สถาปนาราชธานีหงสาวดี

พ.ศ. 2156 พระเจ้าอะเนาะเพะลูนทรงปราบปรามโปรตุเกสจนสิ้นศัตรูในเมืองพม่า ทรงยึดครองและย้ายเมืองหลวงจากอังวะกลับมาหงสาวดีอีกครั้งเหมือนในสมัยพระเจ้าบุเรงนอง แต่หงสาวดีนั้นร้างมาตั้งแต่สมัยพระเจ้านันทบุเรงเสด็จหนีสมเด็จพระนเรศวรมหาราชไปประทับที่ตองอู พระราชวังก็ถูกเผาจนเหลือแต่เพียงซากโดยพวกยะไข่ พระเจ้าอะเนาะเพะลูนก็ทรงสร้างได้แต่ก็ทรงสร้างได้แต่พลับพลาที่ประทับ ภายหลังก็ไม่สามารถบูรณะพระราชวังให้เหมือนสมัยก่อนได้

ได้หัวเมืองมอญในอำนาจ

หลังจากทรงย้ายราชธานีมาหงสาวดี พระเจ้าอะเนาะเพะลูนได้ทรงเกลี้ยกล่อมพระยาทะละ ผู้ปกครองหัวเมืองมอญของกรุงศรีอยุธยา จนพระยาทะละยอมอ่อนน้อม จึงทรงแต่งตั้งพระยาทะละเป็นพระยาธรรมราชาให้ครองหัวเมืองมอญฝ่ายใต้ ทรงให้พระยาธรรมราชาส่งบุตรชายคือพระยาพระรามไปรับราชการที่หงสาวดีแทนแล้วทรงส่งตะคะแมงพระอนุชาไปปกครองเมืองเรแทนพระยาพระราม จากนั้นพม่าก็ได้เมืองเมาะตะมะและหัวเมืองมอญเกือบทั้งหมดกลับไปดังเดิม

ศึกทวายตะนาวศรี

ทางกรุงศรีอยุธยาให้เจ้าเมืองทวายยกไปตีเมืองเรจับตะคะแมงได้ พระเจ้าอะเนาะเพะลูนทรงขัดเคืองจึงยกทัพ 40,000 คนเสด็จไปตีทวายด้วยพระองค์เองในเดือนยี่ พ.ศ. 2156 ทรงตีเมืองทวายแตก จากนั้นทรงยกทัพมาตีตะนาวศรีของกรุงศรีอยุธยา แต่ก็มีกองทัพอยุธยากับโปรตุเกสต้านไว้ พระเจ้าอะเนาะเพะลูนทรงรอดกลับไปที่เมาะตะมะ อยุธยาชนะศึกเมืองตะนาวศรีแล้วก็ยึดคืนเมืองทวายกลับมาได้

ศึกล้านนา

พระเจ้าอะเนาะเพะลูนทรงเคลื่อนทัพออกจากเมาะตะมะเมื่อเดือน 11 พ.ศ. 2157 ไปตีล้านนาเพราะล้านนาอยู่ในความวุ่นวาย เมื่อทรงยกทัพไปถึงลำพูน พระเจ้าเชียงใหม่สะโดะกะยอทรงทิ้งเมืองเชียงใหม่กวาดต้อนผู้คนมาอยู่ลำปาง จนเสบียงร่อยหรอแต่ก็ทรงอยู่จนพระเจ้าเชียงใหม่สิ้นพระชนม์ขุนนางล้านนาจึงยอมแพ้ พระเจ้าอะเนาะเพะลูนทรงตั้งพระยาน่านเป็นพระเจ้าเชียงใหม่แล้วทรงยกทัพกลับไปหงสาวดี

แต่กองทัพอยุธยายกไปถึงภายหลัง ล้านนาก็กลับไปเข้าข้างไทยและไล่ขุนนางพม่าไปหมด ต่อมาใน พ.ศ. 2161 อยุธยากับพม่าทำสัญญาเลิกทำสงครามต่อกันโดยอยุธยายกเมืองเมาะตะมะให้พม่า ส่วนพม่าก็ยกเชียงใหม่ให้อยุธยา