เจ้าชายอาฟงซูได้ขึ้นครองราชสมบัติสืบต่อจากพระราชบิดาซึ่งเสด็จสวรรคตในปีพ.ศ. 2199 ขณะนั้นพระองค์มีพระชนมายุ 13 พรรษา พระนางลุยซา พระราชชนนีต้องเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์จากพินัยกรรมของพระราชบิดา เนื่องมาจากพระอาการที่เกือบจะเป็นอัมพาตทำให้พระองค์ไม่สนพระทัยด้านการเมืองการปกครอง พระองค์ทรงมอบหมายให้พระราชมารดาออกว่าราชการแผ่นดินแทนพระองค์เป็นเวลา 6 ปี จนกระทั่งปีพ.ศ. 2205 ในรัชสมัยนี้กองทัพโปรตุเกสได้รบชนะสเปนในการสู้รบที่อเมซิอัล ในวันที่ 8 มิถุนายน พ.ศ. 2206 และรบชนะในยุทธการที่มอนเตส คาร์ลอส ในวันที่ 17 มิถุนายน พ.ศ. 2208 ผลจากการสู้รบทำให้สเปนยอมรับการเป็นเอกราชของโปรตุเกสภายใต้ราชวงศ์บรากังซาอย่างเป็นทางการในวันที่ 13 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2211 จากสนธิสัญญาลิสบอนพ.ศ. 2211 ต่อมาได้เกิดปัญหาด้านอาณานิคมขิ้นโดยชาวดัตช์ได้เข้ายึดอาณานิคมแห่งสุดท้ายของโปรตุเกสในศรีลังกาซึ่งก็คือ แคว้นจาฟนา และโปรตุเกสได้มอบเมืองบอมเบย์และทานเจียร์แก่อังกฤษในวันที่ 23 มิถุนายน พ.ศ. 2204 เพื่อเป็นสินสมรสในการอภิเษกสมรสของเจ้าหญิงแคทเธอรีนแห่งบรากังซา ผู้เป็นพระเชษฐภคินี โดยทรงอภิเษกสมรสกับพระเจ้าชาลส์ที่ 2 แห่งอังกฤษ ในปีพ.ศ. 2204 อังกฤษได้เป็นคนกลางในการไกล่เกลี่ยข้อพิพาทระหว่างเนเธอร์แลนด์และโปรตุเกส โดยยอมรับว่า โปรตุเกสปกครองบราซิล ส่วนเนเธอร์แลนด์ปกครองศรีลังกา

ในปีพ.ศ. 2205 ลูอิส เดอ วาสคอนเซลอส เคานท์ที่ 3 แห่งคาสเตโล เมลฮอร์พยายามที่จะกุมอำนาจทั้งหมดโดยเป็นคนโปรดของพระเจ้าอาฟงซู เขาได้ทูลยุยงให้พระเจ้าอาฟงซูหลงเชื่อว่า พระนางลุยซาพยายามยึดราชบัลลังก์แล้วเป็นใหญ่เสียเองและจะเนรเทศพระองค์ออกจากโปรตุเกส พระเจ้าอาฟงซูทรงเชื่อ พระองค์ได้ยึดพระราชอำนาจมาจากพระราชมารดาและเนรเทศพระนางไปยังคอนเวนต์