พรีออนมีการติดต่อสองแบบคือ หนึ่งแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ (mutation) ของยีน prnp ซึ่งสามารถเกิดขึ้นเอง (sporadic) หรือได้รับถ่ายทอดจากพ่อแม่ก็ได้ (familial) ส่วนสาเหตุที่สองที่เป็นวิธีแพร่ของโรคร้ายแรงอย่างโรควัวบ้าคือการถ่ายทอดแบบ horizontal transmissable ผ่านการบริโภคอาหารที่มี PrPSC เข้าไป หรือ แบบ iatrogenic ที่เกิดจากการนำอุปกรณ์การแพทย์ที่เคยใช้กับผู้ป่วยพรีออนไปใช้กับผู้ป่วยปกติ แม้จะทำความสะอาดแล้วแต่เพราะพรีออนทนทานต่อสารเคมีและความร้อน ทำให้ยังคงเหลือพรีออนอยู่กับอุปกรณ์การแพทย์นั้น และสามารถทำให้เกิดการติดต่อได้ แต่อย่างไรก็ตาม ยังขึ้นอยู่กับปริมาณที่ได้รับและสภาพของตัวผู้ป่วยด้วย เพราะ มีการค้นพบว่าชาวเอเชียจะมีภูมิต้านทานต่อพรีออนมากกว่า และจะติดพรีออนได้น้อยกว่าฝรั่งผิวขาว หรือ แม้มีพรีออนในนมของวัวที่เป็นโรควัวบ้า แต่อยู่ในปริมาณที่ต่ำมากทำให้ผู้บริโภคไม่ติดโรคพรีออนสำหรับกรณีของการติดต่อจากการบริโภคที่เป็นสิ่งที่มีความเสี่ยงสูงสำหรับระบบอุตสาหกรรมอาหารในโลกสมัยใหม่ การเดินทางของพรีออนจากระบบทางเดินอาหารไปยังสมอง ยังไม่สามารถให้ความกระจ่างได้ แต่ปัจจุบันได้มีการค้นพบแล้วว่า ระบบภูมิคุ้มกันมีบทบาทอย่างมากในการพาพรีออนไปยังสมอง โดยเริ่มจากการผ่านการย่อยในทางเดินอาหารพรีออนแม้จะไม่ถูกทำลายโดยเอนไซม์ต่างๆแต่ก็ยังสามารถถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้บริเวณ distal ileum (ลำไส้เล็กส่วนปลาย) โดยสันนิษฐานว่าน่าจะผ่านทาง Membranous epithelial cell (M cell) ซึ่งเป็นเซลล์บุเยื่อต่อมน้ำเหลืองชนิดหนึ่ง แล้วจึงถูกนำไปยังต่อมน้ำเหลืองทุติยภูมิ (secondary lymphoid organ: Peyer's patches) โดยเซลล์เคลื่อนที่ได้ ซึ่งยังไม่แน่ชัดว่าเป็นเซลล์ใด จากนั้นก็ไปเกิดการเพิ่มจำนวนที่ต่อมน้ำเหลืองนี้ที่เซลล์ Follicular dendritic cells (FDCs) โดยความช่วยเหลือของบีเซลล์ (B lymphocyte) ที่ปล่อยสาร Lymphotoxin (LT) มากระตุ้น FDCs นี้ จากนั้นก็จะมีปฏิกิริยาต่อกันทั้งการหลั่งสารไซโตคีนและ cell contact ระหว่างบีเซลล์ คอมพลีเมนต์ สโตรมาเซลล์ และ FDCs ซึ่งช่วยในการเพิ่มจำนวนพรีออนบน FDCs ส่วนการเดินทางของพรีออนไปยังระบบประสาทนั้น ที่ต่อมน้ำเหลืองทุติยภูมินี้จะมีเส้นประสาท autonomic nervous system ประเภท sympathetic มาเชื่อมกันอยู่แล้ว เซลล์ FDCs ที่สามารถเคลื่อนที่ได้ ก็จะพาเอาพรีออนไปยังเซลล์ประสาทนี้เอง (ยังมีการโต้เถึยงกันในเรื่องนี้ โดยเฉพาะระยะห่างระหว่างเซลล์ FDCs และเซลล์ประสาท) แล้วจากเซลล์ประสาทระบบซิมพาเทติกนี้ พรีออนก็จะถูกส่งไปยังระบบประสาทส่วนกลาง (central nervous system: CNS) ผ่านทาง ganglion cell ซึ่งจะไปเพิ่มจำนวนที่เซลล์สมองและทำลายสมองต่อไป ส่วนของสมองส่วนแรกที่จะติดพรีออนได้เร็วที่สุดคือ corpus callosum และ ไฮโปทาลามัส อนึ่งในผู้ป่วยหรือสัตว์ที่ป่วยจะไม่พบพรีออนเพียงแต่ในเซลล์ประสาทหรือสมองเท่านั้นแต่ยังพบได้ในกล้ามเนื้อ เลือด ม้าม ลูกตา ทางเดินอาหาร และต่อมต่างๆ เช่นต่อมน้ำนม