ราวทศวรรษที่ 1950 (ประมาณ พ.ศ. 2490) นายแพทย์ Daniel Carleton Gajdusek ได้พบโรค Kuru ซึ่งถ่ายทอดจากรุ่นพ่อแม่สู่รุ่นลูก ในชาวเผ่าดั้งเดิมบนเกาะปาปัวนิวกินีที่มีประเพณีกินสมองของศพของบรรพบุรุษ แต่ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าเกิดจากสาเหตุใด โดยสันนิษฐานครั้งแรกว่าเกิดจากเชื้อไวรัสที่ยังไม่เป็นที่รู้จัก ต่อมาประมาณปี ค.ศ. 1959 William Hadlow ได้นำงานของ Gajdusek มาศึกษาและพบว่าอาการของโรคและเนื้อเยื่อสมองของผู้ป่วยมีความคล้ายคลึงกันมากกับโรค Scrapie ในแกะ จากข้อมูลนี้ทำให้ Gajdusek ทำการศึกษาต่อไปและพบว่าโรคทั้งสองเกิดจากต้นเหตุเดียวกันที่ยังก่อให้เกิดโรคอื่นๆอีก เช่น classic Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) อีกทั้งการเลิกกินสมองของศพจะช่วยไม่ให้โรคเกิดการติดต่อ จากงานวิจัยนี้ทำให้ Gajdusek ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาและการแพทย์ในปี ค.ศ. 1976

ประมาณปี ค.ศ. 1966 ได้ค้นพบสารต้นเหตุของโรค Scrapie ที่เป็นโรคติดต่อในแกะ ว่าเป็นสารที่เสถียรมาก แม้จะโดน ความร้อน แสงยูวี รังสีแกมม่า ความเป็นกรดเบส และ เอนไซม์ แต่ก็ยังสามารถก่อโรคต่อไปได้ อีกทั้งไม่พบกรดนิวคลีอิก หรือ สารพันธุกรรมใดๆเลยในปี ค.ศ. 1967 J.S. Griffith จึงได้ตั้งสมมติฐานว่าโรคนี้เกิดจากโปรตีนเท่านั้น (Protein-only hypothesis) ซึ่งสันนิษฐานว่าโปรตีนสามารถเพิ่มจำนวนตัวเองได้ ข้อสมมติฐานนี้ขัดแย้งรุนแรงกับความเชื่อหลักทางชีววิทยา (central dogma of modern biology) อย่างไรก็ตาม ยังมีนักวิทยาศาสตร์ที่เชื่อว่าโรคนี้เกิดจากเชื้อไวรัสที่ยังไม่ถูกค้นพบ (Virino hypothesis)

ต่อมาในปี ค.ศ. 1981 Stanley B. Prusiner ทำการทดลองแยกสารที่ก่อโรคนั้นออกมาได้ซึ่งเป็นโปรตีนที่สามารถเพิ่มจำนวนตัวเองได้ (PrPSC SC ย่อมาจาก โรค scrapie) จึงเรียกสารนั้นว่า proteinaceous infectious particle หรือ prion โดยพบว่ามันเป็นโปรตีนที่ผิดรูปไป ทำให้ไม่ละลายน้ำ และทนต่อสารเคมีต่างๆ และ หลังจากงานวิจัยของ Prusiner ประมาณสิบปี ในช่วงทศวรรษที่ 1990 ได้มีการค้นพบยีนที่ถอดรหัสโปรตีน PrP ที่อยู่ในเซลล์ปกติของสิ่งมีชีวิต

อย่างไรก็ตาม ทฤษฎีนี้ถูกคัดค้านโดย นักวิทยาศาสตร์ Laura Manuelidis แห่ง มหาวิทยาลัยเยล ว่ามันไม่ได้เป็นโปรตีนแต่เป็นไวรัสที่ยังไม่ถูกค้นพบ เหตุผลหลักคือ โปรตีน PrPSc เพียงอย่างเดียวไม่สามารถทำให้สัตว์ทดลองที่มีสุขภาพแข็งแรงป่วยได้ ถ้าจะทำให้สัตว์นั้นป่วยต้องใช้สารสกัดจากสมองซึ่งไม่อาจจะมีไวรัสปะปนมาได้ และต่อมาในปี ค.ศ. 2007 เธอก็ได้ตีพิมพ์การทดลองที่แสดงได้ว่าไวรัสอาจมีส่วนในการก่อโรคนี้