นายพิเชษฐ ประกอบวิชาชีพทนายความมาอย่างยาวนาน ถือเป็นผู้เชี่ยวชาญด้านกฎหมาย และยังประกอบธุรกิจหลายด้านในพื้นที่ภาคใต้ โดยมีบทบาทสำคัญในสภาหอการค้า ทำให้มีความเชี่ยวชาญในด้านธุรกิจการค้า เข้าสู่วงการเมืองโดยลงสมัครสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรครั้งแรกที่จังหวัดกระบี่ เมื่อปี พ.ศ. 2535 และชนะเลือกตั้งมาโดยตลอดทุกครั้งที่ลงสมัคร เคยดำรงตำแหน่ง ผู้ช่วยเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง และเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงอุตสาหกรรม นอกจากนี้ยังเคยดำรงตำแหน่ง ประธานกรรมาธิการการคลัง การธนาคารและสถาบันการเงิน สภาผู้แทนราษฎร

นายพิเชษฐ พันธุ์วิชาติกุล ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง ในรัฐบาลที่มีนายชวน หลีกภัย เป็นนายกรัฐมนตรีครั้งที่ 2 และเป็นหนึ่งในแกนนำทีมเศรษฐกิจของพรรคประชาธิปัตย์ในเวลาต่อมา

นอกจากทำงานการเมืองกับพรรคประชาธิปัตย์ นายพิเชษฐ ยังเป็นคอลัมนิสต์ประจำ ให้กับ หนังสือพิมพ์แนวหน้า มีผลงานตีพิมพ์เผยแพร่ต่อสาธารณะในชื่อของตัวเอง โดยสม่ำเสมออีกด้วย และยังมีธุรกิจส่วนตัวมากมาย เช่น โรงแรม หรือรีสอร์ต ในจังหวัดกระบี่

ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2551 พรรคประชาธิปัตย์ได้จัดตั้ง คณะรัฐมนตรีเงา (ครม.เงา) ขึ้นมาเป็นครั้งแรก นายพิเชษฐ์ พันธุ์วิชาติกุล ได้รับเลือกจาก ที่ประชุมพรรคประชาธิปัตย์ ให้ทำหน้าที่ รองนายกรัฐมนตรีเงา ดูแลตรวจสอบ กระทรวงการคลัง สำนักงบประมาณ และ กระทรวงการท่องเที่ยวและกีฬา[6] ระหว่างการอภิปรายผลการศึกษาของคณะกรรมาธิการวิสามัญพิจารณาศึกษาแนวทางการสร้างความปรองดองแห่งชาติ ที่มี พล.อ.สนธิ บุญยรัตกลิน เป็นประธานคณะกรรมาธิการวิสามัญในปลายเดือนมีนาคม พ.ศ. 2555 อยู่นั้น นายพิเชษฐได้ใช้คำพูดในการอภิปรายที่ไม่เหมาะสมหลายครั้ง เช่น "ไอ้สัตว์นรก", "ก็พวกมึงเผา" เป็นต้น ซึ่งทำให้เกิดการประท้วงไปมาระหว่างฝ่ายค้านและรัฐบาลอยู่นาน โดยมี จ.ส.ต.ประสิทธิ์ ไชยศีรษะ ลุกขึ้นประท้วงแล้วกล่าวหาว่า "ไม่เต็มบาท ไอ้แก่ตัณหากลับ" โดยมีกระแสวิพากษ์วิจารณ์ในหมู่ ส.ส.อาวุโสของพรรคประชาธิปัตย์เป็นวงกว้างถึงการไม่เหมาะสม

เมื่อวันที่ 5 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2557 ภายหลังการประชุมใหญ่เลือกกรรมการบริหารพรรคประชาธิปัตย์ เขต 3 จังหวัดกระบี่ นายพิเชษฐได้เขียนข้อความผ่านทางเฟซบุ๊กส่วนตัวว่าได้ตัดสินใจประกาศยุติบทบาททางการเมือง เนื่องจากปัญหาสุขภาพ [7] และต่อมาในวันคล้ายวันเกิดครบรอบ 72 ปี ได้มีการจัดงานเลี้ยงฉลองวันเกิดที่โรงแรมกระบี่เมอร์ริไทม์ จังหวัดกระบี่ อย่างคึกคัก ซึ่งนายพิเชษฐก็ได้ประกาศย้ำอีกครั้งว่ายุติบทบาททางการเมืองทั้งหมด และจะผลักดันบุตรสาวของตน คือ น.ส.พิมพ์รพี พันธุ์วิชาติกุล ให้สืบสานต่อ[3]

ต่อมาในวันที่ 24 กรกฎาคม พ.ศ. 2562 ได้มีคำสั่งกระทรวงศึกษาธิการแต่งตั้งคณะที่ปรึกษารัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงศึกษาธิการ (คุณหญิงกัลยา โสภณพนิช) ซึ่งนายพิเชษฐได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานที่ปรึกษา[8] ภายหลังวันที่ 29 กรกฎาคม พ.ศ. 2562 คุณหญิงกัลยา ได้ยกเลิกคำสั่ง หลังพบปัญหาสุ่มเสี่ยงขัดรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2560[9]