ตอตตีลงเล่นให้ทีมชาติอิตาลีระหว่างปี 1998 ถึง 2006 โดยเป็นนักเตะที่ถูกเรียกตัวอย่างสม่ำเสมอ และมักจะได้รับเลือกให้เป็นตัวจริงของทีม เขาเล่นได้อย่างโดดเด่นในยูโร 2000 โดยพาทีมชาติเข้าไปถึงรอบชิงชนะเลิศกับฝรั่งเศส และแม้ว่าทีมจะเป็นเพียงรองแชมป์ แต่ ตอตตี ก็ได้รับเลือกให้เป็นนักเตะยอดเยี่ยมของนัดชิงชนะเลิศ รวมถึงเป็นหนึ่งในนักเตะทีมรวมดาราของรายการนี้ด้วย อย่างไรก็ตามในอีก 2 รายการใหญ่ถัดมาคือ ฟุตบอลโลก 2002 และ ยูโร 2004 ตอตตี ไม่สามารถแสดงผลงานได้อย่างที่ควรจะเป็น โดยเฉพาะในรายการหลัง ตอตตี มีปัญหาในการควบคุมอารมณ์ ถึงขั้นถ่มน้ำลายใส่หน้า คริสเตียน โพลเซ่น กองกลางทีมชาติเดนมาร์ก ทำให้เขาโดนแบนถึง 3 นัด และทีมชาติอิตาลีก็ตกรอบแรก ทำให้เขาถูกวิจารณ์อย่างหนักในฐานะเป็นนักฟุตบอลที่เป็นความหวังของทีม

อย่างไรก็ตาม ตอตตียังคงได้รับโอกาสรับใช้ชาติตามปกติ ในช่วง 3 เดือนก่อนแข่งฟุตบอลโลก 2006 ตอตตี ประสบอาการบาดเจ็บอย่างหนักจากการถูกเตะสกัดจนข้อเท้าซ้ายหัก แต่ก็ฟิตกลับมาทันเวลา และมีส่วนในการพาทีมชาติอิตาลี คว้าแชมป์ฟุตบอลโลก โดย ตอตตี ได้ลงเล่นครบทั้ง 7 นัด และช่วยส่งบอลให้เพื่อนทำประตู 4 ครั้ง ซึ่งถือเป็นสถิติอันดับ 1 ของรายการ (ร่วมกับ ฮวน โรมัน ริเกลเม่ ของ อาร์เจนตินา) หนึ่งในช่วงเวลาสำคัญคือการยิงจุดโทษในช่วงทดเวลาบาดเจ็บ ในเกมกับ ออสเตรเลีย ในเกมรอบสอง โดย ตอตตี ยังได้รับเลือกให้ติดทีมรวมดาราของการแข่งขันหลังจบรายการนั้น

ตอตตีประกาศเลิกเล่นให้ทีมชาติไปแล้วตั้งแต่ปี 2007 และได้ทำการแขวนสตั๊ด Roma เกมสุดท้าย ต็อตติ ลงเล่นแทน โมฮาเหม็ด ซาลาห์ ตั้งแต่นาที 54 สถิติในนัดสั่งลาคือ ผ่านบอล 22 ครั้งเป็นการทำทางสร้างสรรค์โอกาส 4 ครั้ง, แย่งบอลได้ 2 ครั้ง, เข้าสกัด 2 ครั้ง และเรียกฟาวล์ 1 ครั้ง

หลังจบเกม โรม่า เปิดเปิดโอกาสอดีตกองหน้าทีมชาติอิตาลี กล่าวสุนทรพจน์เปิดใจต่อหน้าสาวกเป็นครั้งสุดท้ายในฐานะนักฟุตบอลอาชีพในปี 2018