นับตั้งแต่มีการปฏิรูปศาสนาฝ่ายโปรเตสแตนต์ขึ้น ชาวเจนีวาจำนวนมากได้หันไปเข้ารีตนิกายใหม่นี้ ส่งผลให้อาสนะของบิชอปแห่งเจนีวาซึ่งเป็นสัญลักษณ์อำนาจของนิกายคาทอลิกต้องถูกย้ายไปตั้งที่เมืองอานซี แคว้นซาวอยแทน เดอ ซาลในฐานะที่เป็นบาทหลวงก็ได้เผยแผ่ศาสนาอย่างแข็งขัน สามารถเข้าถึงคนยากจน รู้จักพัฒนาภาษาสัญลักษณ์เพื่อใช้เทศน์ให้กับคนหูหนวก เป็นต้น จนสามารถนำชาวโปรเตสแตนต์ให้หันกลับมาสู่ความเชื่อเดิม (เป็นคำที่เดอ ซาล ใช้หมายถึงแนวทางของคาทอลิก) ได้เป็นจำนวนมาก

ในปี ค.ศ. 1602 บิชอปแห่งเจนีวาถึงแก่กรรม เดอ ซาล จึงได้รับอภิเษกให้เป็นบิชอปแห่งเจนีวาสืบต่อแทน แต่ท่านได้ไปเจนีวาแค่ 2 ครั้งเท่านั้น ครั้งแรกไปตามพระบัญชาของสมเด็จพระสันตะปาปาที่ให้ท่านไปชักนำเบซานักเทววิทยาผู้สืบทอดแนวคิดของคาลวินให้กลับมานับถือคาทอลิก อีกครั้งหนึ่งเป็นการเดินทางผ่าน[2]

นอกจากนี้ในวันที่ 6 มิถุนายน ค.ศ. 1610 ท่านยังร่วมกับนักบุญฌาน เดอ ช็องตาล (Jeanne de Chantal) ก่อตั้งคณะแม่พระเสด็จเยี่ยม (Order of the Visitation of Holy Mary) ซึ่งเป็นคณะนักบวชคาทอลิกหญิงที่เน้นงานเยี่ยมเยียนและช่วยเหลือคนป่วยและคนยากจน[3]