จากนั้น เมย์เวทเธอร์ จูเนียร์ ก็หันมาชกมวยสากลอาชีพ โดยมีโรเจอร์เป็นเทรนเนอร์ ซึ่งเมย์เวทเธอร์ จูเนียร์ มีสถิติชนะรวดถึง 17 ครั้ง เป็นการชนะน็อกและทีเคโอถึง 13 ครั้ง ก่อนที่จะชึ้นชิงแชมป์โลกครั้งแรกกับ เจนาโร เฮอร์นันเดซ นักมวยชาวอเมริกันเชื้อสายเม็กซิกัน ในรุ่นซูเปอร์เฟเธอร์เวท ของ WBC ผลการชกปรากฏว่าเป็นเมย์เวทเธอร์ จูเนียร์ ที่เป็นฝ่ายเอาชนะอาร์ทีดีเฮอร์นันเดซ ซึ่งเป็นนักมวยอดีตแชมป์โลกในรุ่นเดียวกันนี้ และเป็นนักมวยประสบการณ์สูงกว่าไปได้ในยกที่ 8 จากนั้นเมย์เวทเธอร์ จูเนียร์ ก็ป้องกันตำแหน่งไว้ได้อีกหลายครั้ง

เมย์เวทเธอร์ จูเนียร์ ยังคงขยับรุ่นขึ้นไปชกในรุ่นซูเปอร์ไลท์เวท, เวลเตอร์เวท และซูเปอร์เวลเตอร์เวท ซึ่งก็สามารถคว้าแชมป์โลกมาได้ทุกรุ่น จนกลายเป็นแชมป์โลกถึง 5 รุ่นด้วยกัน ทั้งสถาบันใหญ่และสถาบันย่อย โดยพบกับนักมวยที่มีชื่อเสียงระดับโลกหลายคน อาทิ ออสการ์ เดอ ลา โฮยา, ริคกี ฮัตตัน, แซบ จูดาห์, ฆวน มานูเอล มาร์เกซ, อาร์ตูโร กัตติ, ดีเอโก คอร์ราเรซ, มีเกล กอตโต, ซาอูล อัลบาเรซ, มาร์โกส ไมดานา,แมนนี ปาเกียว, ซึ่งสามารถเอาชนะได้ทุกคน ไม่ว่าจะเป็นการชนะคะแนนหรือชนะน็อก ซึ่งเมย์เวทเธอร์ จูเนียร์ นั้นมีรูปแบบการชกที่ว่องไว การออกหมัดทำได้อย่างคมกริบและเฉียบขาด อีกทั้งเป็นนักมวยที่มีการชกแบบป้องกันตัวได้ดีอย่างมากด้วย จนได้รับฉายาว่า "พริตตีบอย" (Pretty Boy) ปัจจุบัน ได้รับการยกย่องจากนิตยสารเดอะริง ว่า เป็นนักมวยที่ดีสุดอันดับหนึ่งของโลกเมื่อเทียบกันปอนด์ต่อปอนด์ในยุคปัจจุบัน[3] และได้รับการยกย่องให้เป็นนักมวยยอดเยี่ยมแห่งปีหลายต่อหลายครั้งจากสื่อหลายสำนัก

นอกจากนี้แล้วในปี พ.ศ. 2551 ฟลอยด์ เมย์เวทเธอร์ จูเนียร์ ยังเคยเข้าร่วมแข่งขันมวยปล้ำกับ บิ๊กโชว์ ยอดนักมวยปล้ำร่างยักษ์ในสังกัดดับเบิลยูดับเบิลยูอี (WWE) ด้วย ถึงแม้ว่าจะเป็นการแสดงก็ตาม[4]