มหาวิทยาลัยชิคาโกก่อตั้งในปี ค.ศ. 1890[2] โดยได้รับการสนับสนุนเงินทุนจาก จอห์น ดี ร็อกกี้เฟลเลอร์ (John D. Rockefeller) มหาเศรษฐีน้ำมันชาวอเมริกัน ส่วนที่ดินได้รับบริจาค จาก มาร์แชลล์ ฟิลด์ (Marshall Field) ผู้เป็นเจ้าของห้างสรรพสินค้าชื่อดังแห่งเมืองชิคาโก เริ่มมีการเรียนการสอนเป็นครั้งแรกในวันที่ 2 ตุลาคม 1892 โดยใช้รูปแบบการเรียนการสอนแบบผสมระหว่าง การศึกษาแบบเสรี (Liberal Arts Education) ในระดับปริญญาตรี และการศึกษาวิจัยตามแนวเยอรมันในระดับบัณฑิตศึกษา โดยมีอธิการบดีคนแรกคือ วิลเลี่ยม เรนนี่ ฮาร์เปอร์ (William Rainey Harper)

ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1930 ภายใต้การนำของอดีตอธิการบดี โรเบิร์ต เมย์นาร์ด ฮัตชินส์ (Robert Maynard Hutchins)มหาวิทยาลัยชิคาโก ได้สร้างเอกลักษณ์ในทางวิชาการจากการสอนนักศึกษาปริญญาตรีในวิชา "core curriculum" ที่ถือว่ายากและหนักโดยเน้นให้นักศึกษาเรียนจากตำราคลาสสิกต้นฉบับต่าง ๆ (The Great Books) การเน้นการอภิปรายในชั้นเรียนมากกว่าจากการบรรยาย มหาวิทยาลัยอีกแห่งที่ใช้ประเพณีนี้คือมหาวิทยาลัยโคลัมเบีย

ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1950 ย่านไฮด์ปาร์ค ซึ่งเดิมเป็นย่านของคนชั้นกลาง เริ่มจะเสื่อมลง บนถนนสาย 55th มีร้านขายเหล้าถึง 22 ร้าน มหาวิทยาลัยจึงได้มีโครงการเข้าไปปรับปรุงพื้นที่ให้มีความน่าอยู่มากขึ้น เช่น การจัดทำถนนใหม่ การก่อสร้างคอนโดมิเนียมของมหาวิทยาลัย (University Park Condominiums, UPC) ซึ่งออกแบบโดย ไอ.เอ็ม. เป (I.M. Pei) ปัจจุบันนี้มีบาร์อยู่เพียงแห่งเดียวเท่านั้นคือร้าน Woodlawn Tap ซึ่งเป็นเป็นแหล่งสังสรรค์ของนักศึกษา