การสูบบุหรี่เป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญที่สุดสำหรับโรคนี้ผู้สูบบุหรี่จัดมีโอกาสเสียชีวิตเพราะโรค 20 เท่าเทียบกับผู้ไม่สูบบุหรี่[6]การติดสุราก็มีผลสำคัญและถ้ามีปัจจัยทั้งสอง ก็อาจจะเพิ่มความเสี่ยงยิ่งกว่าถ้าเพียงแค่ทั้งสองร่วมกันและปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ ที่อ้างจริง ๆ ก็อาจเนื่องกับการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์และสูบบุหรี่เป็นระยะยาวรวมทั้งทางฐานะทางสังคม-เศรษฐกิจต่ำ เพศชาย และอายุมากกว่า 55 ปี

ผู้ที่มีประวัติมะเร็งที่ศีรษะและคอก็มีความเสี่ยงสูงกว่า (ประมาณ 25%) ในการมีมะเร็งอีกที่ศีรษะ คอ หรือปอดโดยหลักก็เพราะในคนไข้โดยมาก เนื้อเยื่อบุผิวของทางเดินอาหาร-ลมหายใจและของปอดจะได้รับผลก่อมะเร็งของเครื่องดื่มแอลกอฮอล์และบุหรี่อย่างต่อเนื่องในกรณีนี้ เนื้อเยื่อบุผิวอาจจะเจริญผิดปกติ (dysplasia) อย่างกระจายไปทั่ว ทำให้อ่อนแอในการเปลี่ยนแปลงเป็นเนื้อร้ายแต่ก็อาจลดความเสี่ยงนี้ได้โดยหยุดดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์และหยุดสูบบุหรี่