เมื่อวันที่11 มีนาคม พ.ศ. 2353 อาร์ชดัชเชสมาเรีย ลูเซีย ซึ่งขณะนั้นมีพระชันษา 18 ชันษา ทรงเข้าพิธีอภิเษกสมรสกับจักรพรรดินโปเลียนที่ 1 แห่งฝรั่งเศส โดยพระองค์ทรงเป็นตัวแทนของการสร้างสัมพันธไมตรีระหว่างจักรวรรดิออสเตรีย และจักรวรรดิฝรั่งเศส พระราชพิธีอภิเษกสมรสถูกจัดขึ้น ณ มหาวิหารพระราชวังลูฟว์ กรุงปารีส โดยจักรพรรดินโปเลียนทรงให้เหตุผลในการอภิเษกสมรสกับอาร์ชดัชเชสแห่งราชวงศ์ฮาพส์บวร์ค ซึ่งเป็นราชวงศ์ที่เก่าแก่ที่สุดราชวงศ์หนึ่ง เพื่อในการเพิ่มศักยภาพและความยิ่งใหญ่ทัดเทียมราชวงศ์ต่าง ๆ ในยุโรป โดยก่อนหน้านี้ นโปเลียนเคยทรงทูลขออภิเษกสมรสกับแกรนด์ดัชเชสแอนนา พาฟลอฟนา ซึ่งเป็นพระขนิษฐาในจักรพรรดิอเล็กซานเดอร์ที่ 1 แห่งรัสเซีย โดยพระองค์ทรงปฏิเสธที่จะอภิเษกสมรสกับนโปเลียน

หลังจากทั้ง 2 พระองค์ทรงอภิเษกสมรสแล้ว อาร์ชดัชเชสมารี ลูเซียก็ทรงได้รับการสถาปนาเป็นสมเด็จพระจักรพรรดินีมารี หลุยส์แห่งฝรั่งเศส (The Empress Marie Louise of the French) และเมื่อวันที่20 มีนาคม พ.ศ. 2354 พระองค์ทรงให้ประสูติกาลพระราชโอรส 1 พระองค์ จักรพรรดินโปเลียนทรงพระราชทานพระนามพระราชโอรสองค์เดียวของพระองค์ว่า นโปเลียน ฟรองซัวส์ โจเซฟ ชาร์ลส์ โบนาปาร์ต

สมเด็จพระจักรพรรดินีมารี หลุยส์ทรงดำรงตำแหน่งเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ตั้งแต่เดือนเมษายน ถึง เดือนธันวาคม พ.ศ. 2355 ขณะที่พระราชสวามีของพระองค์ทรงนำกองทัพไปรบกับจักรวรรดิรัสเซีย และทรงดำรงตำแหน่งผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์อีกครั้งเมื่อพระราชสวามีทรงนำกองทัพไปรบกับปรัสเซีย รวมทั้งกลุ่มในประเทศเยอรมัน เมื่อเดือนเมษายน พ.ศ. 2356 ถึง เดือนมกราคม พ.ศ. 2357 หลังจากสงครามเสร็จสิ้นแล้ว ผลปรากฏว่าฝรั่งเศสพ่ายแพ้สงครามทั้งหมด นโปเลียนจึงทรงสละราชสมบัติเมื่อวันที่6 เมษายน พ.ศ. 2357 และทรงอพยพไปที่เกาะเอลบา ประเทศอิตาลี ส่วนสมเด็จพระจักรพรรดินีมารี หลุยส์ก็เสด็จกลับประเทศออสเตรีย แล้วก็ไม่ทรงเห็นพระราชสวามีของพระองค์อีกเลย