แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด

ฮิวส์ ได้เข้าร่วมทีมแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ด หลังออกจากโรงเรียนในปี 1980 แต่ยังไม่ได้ลงเล่นในทีมชุดแรกเหมือนผู้เล่นคนอื่น จากนั้นเมื่อเขาได้รับโอกาสให้ลงสนามนัดแรกเขาก็ยิงประตูได้ทันทีและก้าวขึ้นสู่ทีมชุดใหญ่อย่างเต็มตัว และเขายังเป็นผู้เล่นคนสำคัญในนัดชิงชนะเลิศเอฟเอคัพปี 1985 ที่ทีมของเขาเอาชนะเอฟเวอร์ตันได้ 1-0 และคว้าแชมป์ในที่สุด

บาร์เซโลนาและไบเอิร์นมิวนิก

ปี 1986 ฮิวส์ย้ายทีมอย่างเป็นที่ตื่นตะลึงเมื่อเทอร์รี่ เวนาเบิลส์ผู้จัดการทีมของบาร์เซโลนาในเวลานั้น จ่ายเงินถึง 2ล้านปอนด์ เพื่อคว้าตัวเขามาร่วมทีมพร้อมกับความหวังที่จะให้เขาเป็นคู่หูชั้นยอดของแกรี่ ลินิเกอร์กองหน้าของทีม แต่ฮิวส์ต้องพบกับความผิดหวังเมื่อไม่อาจงัดฟอร์มเก่งออกมาได้และอยู่กับทีมเพียงหนึ่งฤดูกาลจึงย้ายไปร่วมทีมไบเอิร์นมิวนิกในประเทศเยอรมันตะวันตกด้วยสัญญายืมตัว ในฤดูกาล1987-1988

กลับมาแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดอีกครั้ง

ในเดือนพฤษภาคม ปี1988 ฮิวส์กลับมาร่วมทีมแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดอีกครั้งภายใต้การคุมทีมของ เซอร์ อเล็กซ์ เฟอร์กูสันผู้จัดการทีมคนใหม่ ด้วยค่าตัว 1ล้าน8แสนปอนด์ และการกลับมายังโอลด์ แทรฟฟอร์ดหนนี้เขาทำผลงานได้อย่างยอดเยี่ยม และกลายเป็นดาวยิงคนสำคัญของทีม

เขาได้รับเลือกให้เป็นนักฟุตบอลยอดเยี่ยมของพีเอฟเอ ในฤดูกาล 1988-1989 ซึ่งเป็นปีแรกที่เขากลับมาอังกฤษอีกครั้ง แต่สโมสรยังมีผลงานไม่ดีนักเมื่อจบฤดูกาลด้วยอันดับที่ 11 ปีต่อมาเขายิงคนเดียว2ประตู ใส่คริสตัล พาเลซในเอฟเอคัพนัดชิงชนะเลิศซึ่งเสมอกันไป3-3 ก่อนที่ลี มาร์ตินจะยิงประตูชัยในนัดแข่งใหม่ ส่งผลให้แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดคว้าแชมป์ได้เป็นครั้งแรกในรอบ5ปี และในฤดูกาล1990-1991เขายิงประตูใส่บาร์เซโลนาทีมเก่าของเขาส่งผลให้ทีมได้แชมป์ยูฟ่า คัพ วินเนอร์สคัพ และเขายังพาทีมแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดเข้าถึงรอบชิงชนะเลิศลีกคัพ แต่ทีมกลับพลิกล๊อคพลาดท่าให้กับเชฟฟิลด์ เว้นส์เดย์ในนัดชิงชนะเลิศ 1-0

ฤดูกาล1991-1992 ฮิวส์ต้องพลาดเหรียญแชมป์ลีกสูงสุดอย่างน่าเสียดายเมื่อลีดส์ ยูไนเต็ดเข้าป้ายอันดับที่1เมื่อจบฤดูกาล แต่ทีมของเขาก็ยังคว้าแชมป์ลีกคัพมาครองได้สำเร็จเป็นรางวัลปลอบใจเมื่อสามารถเอาชนะน็อตติ้งแฮม ฟอเรสต์ได้ในนัดชิงชนะเลิศ 1-0 จากประตูชัยของไบรอัน แม็คแคลร์

ในที่สุดฤดูกาล1992-1993 เขาก็คว้าแชมป์พรีเมียร์ลีกกับสโมสรได้เป็นครั้งแรก และในปี 1993-1994เขาก็ยังเป็นกำลังสำคัญที่ช่วยให้แมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดคว้าดับเบิ้ลแชมป์โดยทีมสามารถป้องกันแชมป์ลีกและยังคว้าแชมป์เอฟเอคัพ โดยในถ้วยเอฟเอคัพฮิวส์เป็นหนึ่งในนักเตะที่ยิงประตูในนัดชิงชนะเลิศที่ชนะเชลซี 4-0

ฤดูกาล1994-1995 ทีมทำท่าว่าจะสร้างผลงานอันสุดยอดเมื่อมีลุ้นคว้าดับเบิ้ลแชมป์อีกสมัย โดยในลีกทีมต้องแย่งแชมป์กับแบล็กเบิร์นโรเวอส์และยังสามารถเข้าถึงรอบชิงชนะเลิศในถ้วยเอฟเอคัพได้สำเร็จ แต่ทีมกลับต้องพบกับความผิดหวังเมื่อในนัดสุดท้ายของพรีเมียร์ลีกทำได้เพียงแค่เสมอกับเวสต์แฮม ยูไนเต็ด 1-1 ทำให้แบล็กเบิร์นโรเวอส์คว้าแชมป์ลีกไปครองโดยมีคะแนนมากกว่าแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดเพียงแค่แต้มเดียวเท่านั้น ส่วนในเอฟเอคัพทีมต้องชิงแชมป์กับเอฟเวอร์ตัน แต่ก็ต้องผิดหวังซ้ำสองเมื่อ พอล ไรด์เอาท์นักเตะทีมเอฟเวอร์ตันยิงประตูชัยพาเอฟเวอร์ตันคว้าแชมป์ในที่สุด และฤดูกาลนั้นเป็นปีสุดท้ายของเขาในโอลด์ แทรฟฟอร์ด

เชลซี

การมาถึงของแอนดี โคลทำให้เขาต้องพบกับความยากลำบากในการเป็นผู้เล่นตัวจริง เขาจึงตัดสินใจย้ายทีมไปเล่นให้กับเชลซีด้วยค่าตัว1ล้าน8แสนปอนด์ โดยเขาย้ายออกจากแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดในเวลาเดียวกับพอล อินซ์และอังเดร แคนเชสกี้ซึ่งย้ายออกไปร่วมทีมอินเตอร์ มิลานและเอฟเวอร์ตัน อย่างไรก็ดีการขายผู้เล่นคนสำคัญในทีมออกถึง3ราย กลับไม่ส่งผลต่อกระทบแมนเชสเตอร์ยูไนเต็ดมากนักเมื่อทีมคว้าดับเบิ้ลแชมป์ได้อีกสมัยในฤดูกาล1995-1996

มาร์ก ฮิวส์เป็นหนึ่งในผู้เล่นตัวหลักของเชลซีโดยคู่หูในแดนหน้าของเขาคือจิอันฟรังโก้ โซล่า ในฤดูกาล1996-1997 เขาสามารถคว้าแชมป์เอฟเอคัพร่วมกับทีมได้สำเร็จเมื่อเอาชนะมิดเดิลสโบรช์2-0 ในนัดชิงชนะเลิศ

ฤดูกาล1997-1998เป็นปีสุดท้ายของเขาและเชลซี ซึ่งเขาสามารถคว้าแชมป์ยูฟ่า คัพ วินเนอร์สคัพได้อีกสมัยโดยเอาชนะสตุ๊ทการ์ทได้1-0ในรอบชิงชนะเลิศ

เซาแทมป์ตัน

ฤดูกาล1998-1999 มาร์ก ฮิวส์ย้ายมาร่วมทีมเซาแทมป์ตันด้วยค่าตัว 6แสน5หมื่นปอนด์ภายใต้การคุมทีมของเดฟ โจนส์ ด้วยวัยที่มากขึ้นทำให้เขายิงประตูไม่มากเหมือนเมื่อก่อนจึงปรับเปลี่ยนไปเล่นตำแหน่งกองกลาง ประสบการณ์ของเขายังช่วยทีมได้มากสำหรับการต่อสู้ในพรีเมียร์ลีก 2ประตูที่เขาทำได้เกิดขึ้นในเกมส์พบแบล็กเบิร์นโรเวอส์ซึ่งเป็นทีมที่เขาย้ายไปเล่นให้ในเวลาต่อมา และเกมส์พบนิวคาสเซิ่ล ยูไนเต็ดในวันที่ 15 สิงหาคม 1999 ซึ่งเป็นลูกวอลเล่ย์สุดสวยที่อยู่ในความทรงจำของแฟนบอลหลายคน โดยในฤดูกาล 1998-1999 ฤดูกาลแรกของเขากับทีมเขาได้รับใบเหลืองถึง14 ใบ ซึ่งมากที่สุดในพรีเมียร์ลีก ในเดือนสิงหาคม ปี1999เขาได้รับแต่งตั้งให้เป็นผู้จัดการทีมชาติเวลส์ในขณะที่ยังไม่ได้แขวนสตั๊ด

เอฟเวอร์ตันและแบล็กเบิร์นโรเวอส์

เมื่อเกล็น ฮ็อดเดิ้ลกลายเป็นผู้จัดการทีมคนใหม่ของเซาแทมป์ตัน มาร์ก ฮิวส์ในวัย36ปี ก็กลายเป็นนักเตะที่ไม่ได้อยู่ในแผนการทำทีม เขาจึงย้ายไปร่วมทีมเอฟเวอร์ตันและมีบทบาทในฐานะผู้เล่นน้อยลงตามวัย แต่ยังคงทำหน้าที่เป็นผู้จัดการทีมชาติเวลส์ต่อไป และเขาตัดสินใจย้ายมาเล่นในลีกระดับล่างเป็นครั้งแรกในฤดูกาล 2000-2001

เขากลายมาเป็นผู้เล่นคนสำคัญของแบล็กเบิร์นโรเวอส์และสามารถพาทีมคว้ารองแชมป์ดิวิชั่น1 (ปัจจุบันคือลีกแชมเปียนชิพ) พร้อมกับเลื่อนชั้นขึ้นมาเล่นในพรีเมียร์ลีกได้สำเร็จหลังจบฤดูกาล2000-2001

ฤดูกาล2001-2002แบล็กเบิร์นโรเวอส์สามารถคว้าแชมป์ลีกคัพได้สำเร็จและนั่นเป็นการชูถ้วยแชมป์ครั้งสุดท้ายของเขาก่อนที่จะประกาศเลิกเล่นในเดือนกรกฎาคม ปี 2002ก่อนอายุครบ39ปีเพียงไม่กี่เดือน