รอบแพ้คัดออกหรือรอบน็อกเอาต์นี้มีทั้งหมด 32 ทีมประกอบไปด้วย: 24 ทีมที่ผ่านเข้ารอบในฐานะแชมป์กลุ่มและรองแชมป์กลุ่มจาก 12 กลุ่มในรอบแบ่งกลุ่ม, และ 8 ทีมที่จบอันดับที่ 3 จาก แชมเปี้ยนส์ ลีก รอบแบ่งกลุ่ม[1]

โดยแข่งขันกันในระบบเหย้า–เยือน โดยหากประตูรวมทั้ง 2 นัดเท่ากัน นับผลประตูจากการทำประตูในเมื่อเป็นทีมเยือน หากยังเท่ากันอีก ให้ต่อเวลาพิเศษ เป็นเวลา 30 นาที (ครึ่งละ 15 นาที) และหากว่ายังเสมอกันจะมีการยิงลูกโทษที่จุดโทษ เพื่อตัดสินผลแพ้–ชนะ

ในรอบ 16 ทีมสุดท้าย ทีมที่เป็นแชมป์กลุ่มนั้นจะได้เล่นเป็นทีมเหย้าเป็นนัดที่สอง ส่วนทีมรองแชมป์กลุ่มเมื่อจับสลากแล้วจะได้เล่นเป็นทีมเหย้าในนัดแรก

เมื่อวันที่ 17 กรกฎาคม พ.ศ. 2557 (ค.ศ. 2014), คณะกรรมการกรณีฉุกเฉินของยูฟ่าได้ตัดสินว่าสโมสรจากยูเครนและรัสเซียจะไม่สามารถจับสลากมาพบกับทีมอื่นๆได้ "จนกว่าจะมีการประกาศ" เนื่องจาก เหตุการณ์ความไม่สงบ ระหว่างประเทศ.[8]