แต่เดิมเคยมีชาวอินเดียนเผ่ายามาชีอาศัยอยู่ขณะที่สเปนและฝรั่งเศสต่างล้มเหลวในการตั้งถิ่นฐานเมื่อปี 1526 และ 1562 ตามลำดับ ในปี 1663พระเจ้าชาร์ลที่ 2 พระราชทานกรรมสิทธิ์แก่ราชบริพารใกล้ชิด 8 คนแล้วนักล่าอาณานิคมอังกฤษก็มาถึงในปี 1670 และแบ่งอาณานิคมออกเป็นแคโรไลนาเหนือและใต้ในปี 1713 ความจำเป็นของแรงงานทาสในการทำไร่ฝ้ายและยาสูบ ทำให้เซาท์แคโรไลนาทำสงครามกับรัฐที่ต้องการเลิกล้มระบบทาส ทำให้แคโรไลนาเป็นรัฐแรกที่ประกาศแยกตัวออกมาจากสหพันธรัฐ ในปี 1860 นำไปสู่สงครามกลางเมืองอเมริกา ณ ป้อมฟอร์ตซัมเทอร์บนท่าเรือชาร์ลตัน ตลอดช่วง 10 ปีหลังสงครามเซาท์แคโรไลนาปกครองโดยนักการเมืองจากรัฐทางเหนือ ที่ได้รับคะแนนเสียงจากคนผิวดำ รัฐนี้กลับมาอยู่ในสหพันธรัฐอีกครั้งในปี 1868