สมเด็จพระรามราชาธิราช พระราชโอรสในสมเด็จพระราเมศวร ได้สืบราชสมบัติสืบมา แต่ภายหลังได้ถูกถอดจากการเป็นกษัตริย์ด้วยทรงมีข้อพิพาทกับเจ้าพระยามหาเสนาบดี ผู้เป็นอัครมหาเสนาบดีและเป็นผู้บังคับบัญชาทหาร เจ้าพระยามหาเสนาบดีได้หนีไปอยู่ฟากปทาคูจาม แล้วได้ร่วมกับสมเด็จพระนครินทราธิราช ยกกำลังจากเมืองสุพรรณบุรีมายึดกรุงศรีอยุธยา แล้วทูลเชิญสมเด็จพระนครินทราธิราชขึ้นครองราชย์กรุงศรีอยุธยา ส่วนสมเด็จพระรามราชาธิราชได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ไปครองเมืองปทาคูจาม หลังครองกรุงศรีอยุธยาได้ 15 ปี สวรรคตปีใดไม่ปรากฏหลักฐาน

บ้างก็ว่าสมเด็จพระรามราชาธิราชถูกสมเด็จพระนครินทราธิราชเนรเทศให้ครองเมืองจตุมุข โดย ไมเคิล วิคเคอรี (Michael Vickery) ได้สันนิษฐานว่าสมเด็จพระรามาธิบดี (คำขัด) บิดาของเจ้าพญายาต กษัตริย์เขมร เป็นบุคคลเดียวกับ "พระรามเจ้า" ในพระราชพงศาวดารฉบับปลีกว่าเป็นบุคคลเดียวกับสมเด็จพระรามราชา[12] และวิคเคอรีก็สันนิษฐานอีกว่าเมือจตุมุขดังกล่าวเป็นเมืองเดียวกับเมืองปทาคูจาม[13]

ทั้งนี้ผู้สืบเชื้อสายในราชวงศ์ดังกล่าวมิได้รับโทษทัณฑ์หรือถูกประหารหลังการสูญเสียอำนาจ ทั้งยังอาจได้รับการยกย่องให้เป็นตระกูลที่ศักดิ์สิทธิ์ ราชวงศ์ละโว้-อโยธยาจึงได้รับการเลี้ยงดูเป็นปุโรหิตให้ทำหน้าที่เกี่ยวกับพิธีกรรมในราชสำนักโดยมิให้กำลังอำนาจใด ๆ[11] และสตรีจากราชวงศ์นี้ก็รับราชการเป็นพระสนมในพระมหากษัตริย์ในตำแหน่ง "ท้าวศรีสุดาจันทร์"[14] ซึ่งเป็นหนึ่งในสนมเอกสี่ทิศของพระเจ้าแผ่นดินกรุงศรีอยุธยา อันเป็นสัญลักษณ์แห่งอำนาจที่ว่าพระมหากษัตริย์ทรงมีพระราชอำนาจปกแผ่ยังทิศทั้งสี่[15]

การฟื้นอำนาจ

จากการที่ราชวงศ์ละโว้-อโยธยา ยังคงมีบทบาทในราชสำนักกรุงศรีอยุธยา ทั้งด้านพิธีกรรมทางศาสนา และการส่งสตรีเข้ารับราชการฝ่ายในเป็นพระสนมในพระมหากษัตริย์ และราชวงศ์นี้ยัง "รอคอย" ที่จะนำอำนาจของพวกตนหวนคืนกลับมา[16] ในรัชกาลสมเด็จพระไชยราชาธิราช ได้มีสตรีจากราชวงศ์ละโว้-อโยธยา เข้ารับราชการเป็นพระมเหสีฝ่ายซ้าย คือ แม่หยัวศรีสุดาจันทร์ ซึ่งเพิ่มพูนอำนาจจากการประสูติกาลพระราชโอรสคือพระยอดฟ้า ทำให้พระนางมีฐานะที่สูงส่งกว่าพระชายาอีกสามพระองค์[14] ต่อมาสมเด็จพระไชยราชาธิราช พระสวามีได้เสด็จกลับจากราชการสงคราม ทรงพระประชวรและเสด็จสวรรคต จึงได้มีการยกพระยอดฟ้าผู้เป็นพระโอรสครองราชย์ต่อมาในปี พ.ศ. 2089 โดยมีนางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์

หลังการสิ้นพระชนม์ของพระสวามี พระนางก็ลอบสังวาสกับพันบุตรศรีเทพ (บุญศรี) ซึ่งเป็นข้าหลวงเดิมอันถือเป็นเรื่องผิดกฎมนเทียรบาลด้วยห้ามการมีสามีใหม่ ด้วยแสวงหาอำนาจที่จะคุ้มครองบัลลังก์ ทรงเห็นว่ากลุ่มของพันบุตรศรีเทพอาจจะเหมาะควร[1] เพื่อการลุแก่อำนาจ พระนางทรงอ้างว่าพระยอดฟ้ายังทรงพระเยาว์ ทั้งหัวเมืองเหนือก็ไม่เป็นปกติ จึงปรึกษากับขุนนางว่าจะให้ขุนวรวงศาธิราชว่าราชการแผ่นดินจนกระทั่งพระยอดฟ้าทรงเจริญพระชนมายุ เหล่าขุนนางก็เห็นชอบด้วย เมื่อขุนวรวงศาธิราชขึ้นครองราชย์แล้ว แล้วนำพระยอดฟ้าไปสำเร็จโทษที่วัดโคกพระยา[17] อย่างไรก็ตามในช่วงเวลานี้พงศาวดารพม่ากลับจดพระนามผู้ครองราชย์ว่า "พระอัครมเหสี" ซึ่งคือตัวท้าวศรีสุดาจันทร์นั่นเอง[18][19]

แต่ท้ายที่สุดการฟื้นอำนาจของพระนางก็สิ้นสุดลง โดยกลุ่มขุนนางผู้ใหญ่ที่ไม่เห็นด้วยกับการครองราชย์นั้น นำโดยขุนพิเรนทรเทพ (ต่อมาคือสมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราช) ได้ร่วมกันวางแผนจับและสังหารขุนวรวงศาธิราชกับนางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์พร้อมด้วยบุตร แล้วนำพระศพไปเสียบประจานที่วัดแร้ง[17]