วันที่ 18 มกราคม ค.ศ. 1943 หลังไม่มีการเนรเทศนานเกือบสี่เดือน ฉับพลันพวกเยอรมันก็เข้ามาในวอร์ซอเกตโตโดยตั้งใจว่าจะเนรเทศอีกครั้ง ภายในไม่กี่ชั่วโมง ชาวยิวราว 600 คนถูกยิง และอีก 5,000 คนถูกล้อมจับ พวกเยอรมันไม่คาดว่าจะมีการขัดขืน แต่การเตรียมการต่อสู้นั้นดำเนินมาตั้งแต่ฤดูใบไม้ร่วงที่แล้ว[8] เหตุการณ์การต้านทานติดอาวุธชาวยิวเริ่มขึ้นวันนั้นเอง นักสู้ยิวประสบความสำเร็จอยู่บ้าง คือ การขับออกยุติลงภายในสี่วัน และองค์การต้านทานเข้าควบคุมเกตโต สร้างที่พักพิงและฐานต่อสู้ ตลอดจนลงมือกับผู้ให้ความร่วมมือชาวยิว[5]

การต่อสู้ครั้งสุดท้ายเริ่มขึ้นเมื่อวันที่ 19 เมษศายน ค.ศ. 1943 เมื่อกองทัพนาซีประกอบด้วยกำลังพลหลายพันนายเข้าสู่เกตโต หลังล่าถอยออกมาในช่วงแรก ทหารเยอรมันค่อย ๆ เผาและระเบิดอาคารในเกตโตอย่างเป็นระบบไปทีละช่วงตึก ล้อมจับหรือสังหารทุกคนที่สามารถจับเป็นเชลยได้ การต่อสู้หลักสิ้นสุดลงเมื่อวันที่ 23 เมษายน และปฏิบัติการของนาซีสิ้นสุดลงอย่างเป็นทางการในกลางเดือนพฤษภาคม จนลงเอยในทางสัญลักษณ์ด้วยการระเบิดมหาธรรมศาลาแห่งวอร์ซอ (Great Synagogue of Warsaw) เมื่อวันที่ 16 พฤษภาคม ตามรายงานอย่างเป็นทางการ อย่างน้อย 56,065 คนถูกสังหาร ณ ที่เกิดเหตุหรือถูกส่งตัวไปยังค่ายกักกันและค่ายมรณะนาซีเยอรมนี ซึ่งส่วนใหญ่ไปยังทริบลิงกา