วัดมัชฌันติการาม (วัดน้อย) ได้สร้างขึ้นมาเมื่อใดไม่มีหลักฐานปรากฏชัดเจน จึงยากที่จะทราบประวัติความเป็นมาที่ถูกต้อง จากการเล่าสู่กันมาของคนเฒ่าคนแก่ในท้องถิ่นประกอบกับหลักฐานที่พอจะรวบรวมได้ในปัจจุบันคือ วัดนี้เริ่มสร้างในสมัยกรุงศรีอยุธยาตอนปลาย เป็นวัดป่าที่ล้อมไปด้วยสวนทุเรียน สวนกล้วย สวนหมาก สวนส้ม ในสมัยนั้นวัดยังไม่มีชื่ออย่างเป็นทางการ แต่เป็นสถานที่วิปัสสนากรรมฐานของพระธุดงค์ที่ผ่านไปมา มีพระอยู่บ้างไม่มีบ้าง[1]

จนในปี พ.ศ. 2417 เจ้าจอมมารดาเที่ยง ในรัชกาลที่ 4 ได้เป็นองค์อุปถัมภ์ในการก่อสร้างศาสนวัตถุต่างๆ เพื่อจะให้เป็นวัดที่ถูกต้องตามพระวินัยและกฎหมายบ้านเมือง การสร้างวัดได้มาสำเร็จเสร็จบริบูรณ์ สมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส สมเด็จพระสังฆราชพระองค์ที่ 10 แห่งกรุงรัตนโกสินทร์ ทรงรับเป็นพระธุระในการผูกพัทธสีมา และพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ล้นเกล้ารัชกาลที่ 5 ทรงพระราชนามว่า "วัดมัชฌันติการาม"[1]

เมื่อสิ้นบุญเจ้าจอมมารดาเที่ยงแล้ว เจ้าจอมมารดาแส ในรัชกาลที่ 5 และพระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอัพภันตรีปชา เป็นผู้ให้การอุปถัมภ์สืบต่อๆกันมาตามลำดับ จนมาถึงประชาชนทั่วไปให้การอุปถัมภ์ดังที่ปรากฏให้เห็นกันในปัจจุบัน เนื่องจากสมัยก่อนการคมนาคมยังไม่สะดวกเหมือนอย่างในปัจจุบัน เมื่อจะเดินทางมาที่วัดมัชฌันติการามจะต้องเดินทางมาทางน้ำ โดยนั่งเรือเข้าคลองบางเขนใหม่ซึ่งอยู่ทางทิศตะวันตกของวัด จึงเป็นที่มาของการสร้างพระอุโบสถหันหน้าไปทางทิศตะวันตก พระอุโบสถได้รับพระราชทานวิสุงคามสีมาเมื่อปี พ.ศ. 2418 เขตวิสุงคามสีมากว้าง 40 เมตร ยาว 60 เมตร[1]

ส่วนการตั้งชื่อวัดก็เนื่องมาจาก เจ้าจอมมารดาเที่ยงเป็นผู้อุปถัมภ์ ล้นเกล้ารัชกาลที่ 5 จึงโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามวัดว่า "มัชฌันติการาม" ตามชื่อของผู้อุปถัมภ์วัดคือ "มัชฌันติก" และอารามซึ่งแปลว่า "เที่ยง" และ "วัด" เมื่อรวมกันจึงแปลได้ว่า "วัดของเจ้าจอมมารดาเที่ยง" คนส่วนมากมักจะเรียนว่า "วัดน้อย" เพราะง่ายต่อการออกเสียงมากกว่า สันนิษฐานการเรียกว่าวัดน้อยนี้ เพราะเป็นวัดของเจ้าจอมมารดาในรัชกาลที่ 4 ซึ่งให้การอุปถัมภ์ ชาวบ้านทั่วไปถือว่าเป็นนางสนม เพื่อให้เข้าใจง่ายคู่กับวัดหลวง ซึ่งเป็นวัดที่ภรรยาหลวงให้การอุปถัมภ์เช่นเดียวกัน (อยู่ในซอยวงศ์สว่าง19 ปัจจุบันวัดหลวงไม่มีแล้ว เหลือแต่ที่ดินของวัด ซึ่งสำนักงานศาสนสมบัติ สำนักงานพระพุทธศาสนาแห่งชาติ เป็นผู้ดูแลอยู่) เนื่องจากการคมนาคมไม่สะดวกในสมัยก่อน จึงทำให้มีพระจำพรรษาไม่กี่รูป ต้องไปนิมนต์พระจากวัดอื่นมาอยู่จำพรรษา เช่น วัดราชาธิวาส วัดปทุมวนาราม วัดราชบพิธ และวัดบวรนิเวศ จนต่อมามีการตัดถนนวงศ์สว่างผ่านด้านหลังวัด ทางวัดพร้อมด้วยอุบาสกอุบาสิกา ราษฎรผู้มีจิตศรัทธาช่วยกันบริจาคที่ดินตัดถนนเข้าวัดในสมัย พระครูวิจิตรธรรมสาร (ไขย จนฺทสาโร) เจ้าอาวาสรูปที่ 7[1]

หลังจากนั้นทางวัดได้ขออนุญาตเปิดโรงเรียนพระปริยัติธรรม ทั้งแผนกนักธรรมและบาลีขึ้น โดยเป็นสาขาของวัดบวรนิเวศ จึงเป็นเหตุให้มีพระภิกษุสามเณรเข้ามาศึกษาเล่าเรียนเป็นจำนวนมาก ในแต่ละปีมีพระภิกษุสามเณรสอบได้นักธรรมและบาลีเป็นจำนวนมาก จนได้รับการยกย่องจากพระเถรานุเถระชั้นผู้ใหญ่ตลอดมา[1]

ปัจจุบันวัดมีเนื้อที่โดยประมาณ 24 ไร่ โดยแบ่งออกเป็นพื้นที่ของยกโรงเรียนวัดมัชฌันติการาม 4 ไร่ 4 ตารางวา, สำนักนารีพรต 2 ไร่ 2 งาน นอกนั้นจึงเป็นเนื้อที่ของเขตพุทธาวาส สังฆาวาส ฌาปนสถาน และสวนปฏิบัติธรรม ปัจจุบัน วัดมีโครงการจะซื้อต่อออกไปอีกเพื่อทำสวนปฏิบัติธรรม ซึ่งอยู่ระหว่างรวบรวมปัจจัย[1]