วิษณุ เครืองาม เกิดเมื่อวันที่ 15 กันยายน พ.ศ. 2494 ที่อำเภอหาดใหญ่ จังหวัดสงขลา มีชื่อเดิมว่า พิธาน เครืองาม บุตรของนายบุญทรง เครืองาม และนางถาวร เครืองาม มีน้องสาวชื่อ ศิริมา นิลรัตน์ น้องชาย ชื่อ พลอากาศตรี นายแพทย์เฉลิมชัย เครืองาม สมาชิกวุฒิสภาไทย ชุดที่ 12 และศาสตราจารย์ ดร.ดุสิต เครืองาม สมาชิกสภาปฏิรูปแห่งชาติ

สมรสกับวัชราภรณ์ เครืองาม (แป้ง) เดิมชื่อ วราภา มีบุตรชาย 1 คน ชื่อ ดร.วิชญะ เครืองาม เป็นคณะกรรมการที่ปรึกษาเพื่อกำกับการปฏิรูปกฎหมาย[7]กรรมการอิสระ บริษัท ศิครินทร์ จำกัด (มหาชน) สถานภาพสมรสแล้ว เมื่อ 30 มีนาคม 2562