พลตำรวจโทวิโรจน์ เปาอินทร์ เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดอ่างทอง เคยสังกัดพรรคประชากรไทย และพรรคชาติไทย ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นกรรมการตรวจสอบทรัพย์สิน ในคณะรักษาความสงบเรียบร้อยแห่งชาติ (รสช.)[5] และได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรี 2 สมัย คือ รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย ในรัฐบาลของพลเอกสุจินดา คราประยูร[6] และเป็นรองนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลของนายชวน หลีกภัย ในปี พ.ศ. 2543 แต่ในการเลือกตั้งในปี พ.ศ. 2548 พลตำรวจโทวิโรจน์ เปาอินทร์ กลับพ่ายการเลือกตั้งให้กับนางสาวเพ็ญชิสา หงษ์อุปถัมภ์ไชย ผู้สมัครหน้าใหม่จากพรรคไทยรักไทย

ต่อมาในปี พ.ศ. 2552 พลตำรวจโทวิโรจน์ เปาอินทร์ ได้ร่วมเป็นกรรมการตรวจสอบข้อเท็จจริงกรณีเหตุการณ์ชุมนุมทางการเมืองของรัฐสภา[7] ต่อมาได้เข้าร่วมงานกับพรรคเพื่อไทย และรับตำแหน่งรองหัวหน้าพรรค[8] จากนั้นในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัคร ส.ส.ระบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 17 ของพรรคเพื่อไทยด้วย[9]พลตำรวจโทวิโรจน์ เปาอินทร์ ได้ร่วมเป็นกรรมการในคณะกรรมการประสานงานสภาผู้แทนราษฎร โดยดำรงตำแหน่งรองประธานคณะกรรมการคนที่ 4 ในรัฐบาลยิ่งลักษณ์ ชินวัตร และเป็นประธานคณะกรรมาธิการการป้องกันและปราบปรามการทุจริตประพฤติมิชอบ สภาผู้แทนราษฎร

ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2555 ได้รับแต่งตั้งจากกรรมการบริหารพรรคให้ทำหน้าที่รักษาการหัวหน้าพรรคเพื่อไทย[10] แทนนายยงยุทธ วิชัยดิษฐ ที่ลาออกจากตำแหน่งเมื่อวันที่ 4 ตุลาคม พ.ศ. 2555

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 119[11]

วิโรจน์ เปาอินทร์ ได้รับมอบหมายให้ทำหน้าที่เป็นประธานคณะกรรมการสรรหาผู้สมัครรับเลือกตั้ง ประธานคณะกรรมการตรวจสอบข้อเท็จจริงกรณี ส.ส. ไม่ปฏิบัติตามมติพรรคร่วมฝ่ายค้านของพรรคเพื่อไทย