วีระ โรจน์พจนรัตน์ เริ่มรับราชการในตำแหน่งสถาปนิก ระดับ 3 ประจำโครงการอุทยานประวัติศาสตร์สุโขทัย กรมศิลปากร เมื่อปี 2521 เป็นเลขานุการกรมศิลปากร ในปี 2536 ถึงปี 2542 เป็นรองอธิบดีกรมศิลปากร ในปี 2542 ถึงปี 2546 และเป็นรองปลัดกระทรวงวัฒนธรรม[4] ในปี พ.ศ. 2546 ถึงปี พ.ศ. 2549

ในปี 2549 นายวีระ ได้รับแต่งตั้งเป็นปลัดกระทรวงวัฒนธรรม[5] โดยการสนับสนุนของคุณหญิงไขศรี ศรีอรุณ[6] รัฐมนตรีว่าการกระทรวงวัฒนธรรม ในรัฐบาลพลเอกสุรยุทธ์ จุลานนท์ จนกระทั่งในปี พ.ศ. 2553 จึงถูกย้ายมาเป็นที่ปรึกษานายกรัฐมนตรีฝ่ายข้าราชการประจำ[7][8]

ในปี 2557 เขาได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวัฒนธรรม ในรัฐบาลของพลเอกประยุทธ์ จันทร์โอชา[9]

ในวันที่ 20 พฤศจิกายน 2557 เขาได้แต่งตั้งคณะกรรมการพิจารณาภาพยนตร์และวีดิทัศน์คณะที่ 2 ถึง 7 จำนวน 42 ราย[10]ในวันที่ 25 มกราคม 2559 เขาแต่งตั้งคณะกรรมการพิจารณาภาพยนตร์และวีดิทัศน์ คณะที่1[11]

1. นายสหภูมิ ภูมิธฤติรัฐ ประธานกรรมการ
2. นายอาณัติ ชวนะเกรียงไกร กรรมการ
3. นางระวิวรรณ พงษ์พานิช กรรมการ
4. นางสาวอัจฉราพร พงษ์ฉวี กรรมการ
5. นายสุทธินันท์ จันทระ กรรมการ
6. นายศิริศักดิ์ คชพัชรินทร์ กรรมการ
7. นายกิตติศักดิ์ สุวรรณโภคิน กรรมการ

ในวันที่ 25 มกราคม พ.ศ. 2559 เขาแต่งตั้งคณะกรรมการพิจารณาภาพยนตร์และวีดิทัศน์ คณะกรรมการพิจารณาภาพยนตร์และวีดิทัศน์ คณะที่ 3[12]เพื่อทดแทนตำแหน่งที่ว่าง

1. พลตำรวจเอก เรืองศักดิ์ จริตเอก กรรมการ
2. นางดาวลดา พันธ์วร กรรมการ
3. นายเกียรติพล ภู่จำรูญ กรรมการ