ศุภมาส อิศรภักดี ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรกรุงเทพมหานคร เขต 13 (หลักสี่) พรรคไทยรักไทย ในปีพ.ศ. 2544 และ ปี พ.ศ. 2548 ต่อมาได้ลงสมัครเลือกตั้งในนามพรรคภูมิใจไทย โดยในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2554ได้คะแนนเป็นอันดับที่ 3 ในกรุงเทพมหานคร เขต 11 แพ้คะแนนนายสุรชาติ เทียนทอง ผู้สมัครจากพรรคเพื่อไทย

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เธอได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคภูมิใจไทย ลำดับที่ 9[4] และในปี 2562 เธอได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคภูมิใจไทย

ศุภมาส อิศรภักดี เป็นคณะกรรมการบริหารพรรคภูมิใจไทย ตำแหน่งโฆษกพรรค ในสมัยของอนุทิน ชาญวีรกุล เมื่อ 14 ตุลาคม 2555 [5]