ในปี พ.ศ. 2534 โดยท่านอธิการบดีในขณะนั้น คือ ศาสตราจารย์นายแพทย์ ประดิษฐ์ เจริญไทยทวี ได้เสนอโครงการจัดตั้งโครงการสถาบันทางการแพทย์และทันตกรรม ขึ้นเพื่อตอบสนองการขยายตัวและรองรับงานบริการเพื่อความเป็นเลิศด้านการเรียนการสอนที่มีความเฉพาะทางมากขึ้น โดยในหลักการเบื้องต้นได้พิจารณาให้มีการบริการและการเรียนการสอนที่แตกต่างหรือต่อเนื่องจากโรงพยาบาลทั้ง 3 แห่ง ที่อยู่ในสังกัดมหาวิทยาลัยมหิดล

ในโอกาสที่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช ทรงครองสิริราชสมบัติครบ ๕๐ ปี อธิการบดีในขณะนั้น คือ ศาสตราจารย์นายแพทย์ อรรถสิทธิ์ เวชชาชีวะ จึงได้กราบบังคลทูลขอพระราชทานนำชื่อ “กาญจนาภิเษก” มาเป็นชื่ออาคารและได้รับพระราชทานชื่ออาคารนี้ว่า “ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก” โดยมีชื่อภาษาอังกฤษดังนี้ “Golden Jubilee Medical Center”

ในวันที่ 5 เมษายน พ.ศ. 2544 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าจุฬาภรณ์วลัยลักษณ์ อัครราชกุมารี เสด็จแทนพระองค์เพื่อทรงวางศิลาฤกษ์ ซึ่งนับได้ว่า ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก เป็นสถาบันทางการแพทย์อีกแห่งหนึ่งที่สังกัดมหาวิทยาลัยมหิดล โดยเป็นโรงพยาบาลลำดับที่ 4 นับลำดับจากโรงพยาบาลในสังกัดจำนวน 3 แห่งคือ โรงพยาบาลศิริราช โรงพยาบาลรามาธิบดี และโรงพยาบาลเวชศาสตร์เขตร้อน [1]

วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2560 ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก ย้ายไปสังกัด คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล จากเดิมที่สังกัดสำนักงานอธิการบดี มหาวิทยาลัยมหิดล