สนธยาเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดชลบุรี สังกัดพรรคสามัคคีธรรม[4] (นำโดย นายณรงค์ วงศ์วรรณ) ในปี พ.ศ. 2535 ต่อมาในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2535 ได้ย้ายมาสังกัดพรรคชาติพัฒนา ได้รับตำแหน่งกรรมการบริหารพรรค และเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงอุตสาหกรรม และนายสนธยา ยังเป็นหนึ่งใน ส.ส.กลุ่ม 16[5]

ต่อมาในการเลือกตั้งปี พ.ศ. 2538 ได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร สังกัดพรรคชาติไทย ได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงอุตสาหกรรม กระทรวงคมนาคม และกระทรวงมหาดไทย

การเลือกตั้ง พ.ศ. 2544 จึงลงสมัครและเป็น ส.ส. ในระบบบัญชีรายชื่อ พรรคชาติไทย[6] กระทั่งในรัฐบาลของพันตำรวจโททักษิณ ชินวัตร ได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม และรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการท่องเที่ยวและกีฬา (คนแรก) ในปี พ.ศ. 2545 (ในโควตาของพรรคชาติไทย) ต่อมาได้ย้ายมาสังกัดพรรคไทยรักไทย และในปี พ.ศ. 2550 ได้ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทยซึ่งถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[7]

สนธยา คุณปลื้ม ยังนับได้ว่าเป็นผู้ที่มีอิทธิพลในฐานะแกนนำกลุ่ม ส.ส. ซึ่งสื่อมวลชนให้ชื่อกลุ่มแกนนำนี้ว่า "8ส.+ส.พิเศษ" อันประกอบด้วย สมศักดิ์ เทพสุทิน สมคิด จาตุศรีพิทักษ์ สมศักดิ์ ปริศนานันทกุล สุวิทย์ คุณกิตติ สุวัจน์ ลิปตพัลลภ สุรนันทน์ เวชชาชีวะ สนธยา คุณปลื้ม และสรอรรถ กลิ่นประทุม ส่วน ส.พิเศษ คือ คุณหญิงสุดารัตน์ เกยุราพันธุ์[8] โดยสนธยา คุณปลื้ม ได้เข้าร่วมกิจกรรมทางการเมืองกับพรรคพลังประชาชน พรรคเพื่อไทย และพรรคภูมิใจไทย ตามลำดับ แต่ต่อมาในปี พ.ศ. 2554 จึงได้ตัดสินใจยุติบทบาททางการเมืองร่วมกับพรรคภูมิใจไทย[9] และไปสนับสนุนการจัดตั้งพรรคพลังชลแทน[10] และเป็นแกนนำพรรคพลังชล

ในปี พ.ศ. 2555 ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวัฒนธรรม ในรัฐบาลนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร[11] (ครม.ยิ่งลักษณ์ 3) สืบต่อจากนางสุกุมล ภรรยา ต่อมาในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2556 เขาได้รับเลือกจากสมาชิกพรรคพลังชล ให้เป็นหัวหน้าพรรคพลังชล[12]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาลงสมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อของพรรคพลังชล[13] แต่การเลือกตั้งครั้งดังกล่าว เป็นโมฆะตามคำวินิจฉัยของศาลรัฐธรรมนูญ