ในปี พ.ศ. 2550 เป็นรองหัวหน้าพรรคพลังประชาชน ต่อมาในปี พ.ศ. 2551 เป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ และในวันที่ 9 กันยายน พ.ศ. 2551 ได้รับเลือกจากคณะรัฐมนตรีให้เป็นรักษาการนายกรัฐมนตรี[7]

17 กันยายน 2551 ได้รับการเลือกจากสภาผู้แทนราษฎรให้ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนที่ 26 ของประเทศไทย[8] โดยผลการลงคะแนนปรากฏว่านายสมชาย วงศ์สวัสดิ์ ได้ 298 เสียง ส่วนนายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะได้ 163 เสียง งดออกเสียง 5 เสียง ทำให้นายสมชาย ได้รับคะแนนเสียงเกินกึ่งหนึ่งตามรัฐธรรมนูญ จึงได้รับความเห็นชอบให้ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนที่ 26 ของประเทศไทย[9][10]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 2[11]

การปฏิบัติงาน

• เพิ่มประสิทธิภาพการบริหารจัดการโครงการหนึ่งตำบลหนึ่งผลิตภัณฑ์

ความมั่นคง

• แก้ไขปัญหาความไม่สงบในจังหวัดชายแดนภาคใต้
• ส่งเสริมความร่วมมือในการพัฒนาและสร้างสัมพันธไมตรีที่ดีในภูมิภาค
• จัดตั้งสภาเกษตรกรและสร้างระบบประกันความเสี่ยง

เศรษฐกิจ

• แก้ไขปัญหาวิกฤติสถาบันการเงินในประเทศ
• เร่งรัดการลงทุนที่สำคัญของประเทศ
• สร้างกลไกในการบริหารจัดการความเสี่ยงที่เกิดจากวิกฤติการเงินของโลกที่ส่งผลต่อการเคลื่อนย้ายเงินทุนทั้งระยะสั้นและระยะยาว

สิทธิมนุษยชน

• เร่งรัดปราบปรามการค้ายาเสพติด ปราบปรามผู้มีอิทธิพล อบายมุขและสิ่งยั่วยุเยาวชน

ฉายานาม

วันที่ 28 พฤศจิกายน พ.ศ. 2551 อ.ธีรยุทธ บุญมี อาจารย์ประจำคณะสังคมวิทยาและมานุษยวิทยา มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ แถลงข่าวถึงสถานการณ์ทางการเมือง ที่มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ ท่าพระจันทร์ พร้อมทั้ง ตั้งฉายารัฐบาลนายสมชาย วงศ์สวัสดิ์ นายกรัฐมนตรี ว่าเป็น รัฐบาล "ชายกระโปรง"[12]

ศาลรัฐธรรมนูญวินิจฉัยให้ยุบพรรค

เมื่อเวลา 12.30 น. ของวันที่ 2 ธันวาคม พ.ศ. 2551 ศาลรัฐธรรมนูญได้อ่านคำวินิจฉัยคดียุบพรรคพลังประชาชน พรรคชาติไทย และพรรคมัชฌิมาธิปไตย อันเนื่องมาจากกรณีทุจริตการเลือกตั้งของนายยงยุทธ ติยะไพรัช จากพรรคพลังประชาชน นายมณเฑียร สงฆ์ประชา จากพรรคชาติไทย และนายสุนทร วิลาวัลย์ จากพรรคมัชฌิมาธิปไตย ภายหลังนายบรรหาร ศิลปอาชา หัวหน้าพรรคชาติไทย และนางอนงค์วรรณ เทพสุทิน หัวหน้าพรรคมัชฌิมาธิปไตย แถลงด้วยวาจาเสร็จสิ้นแล้ว โดยไม่รอพรรคพลังประชาชนไม่ได้ส่งตัวเข้าแถลงปิดคดีแต่อย่างใด

ต่อมา ศาลรัฐธรรมนูญได้อ่านคำวินิจฉัยในส่วนของพรรคพลังประชาชน ด้วยมติเอกฉันท์ 9 ต่อ 0 ให้ยุบพรรคพลังประชาชน และตัดสิทธิทางการเมืองหัวหน้าพรรค และกรรมการบริหารพรรค 5 ปี (รวม 37 คน) ตามประกาศคณะปฏิรูปการปกครองในระบอบประชาธิปไตย อันมีพระมหากษัตริย์ทรงเป็นประมุข ทำให้นายสมชาย วงศ์สวัสดิ์ ในฐานะรักษาการหัวหน้าพรรคพลังประชาชนต้องพ้นจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีโดยปริยาย

จากนั้นศาลรัฐธรรมนูญได้อ่านคำวินิจฉัยในส่วนของพรรคมัชฌิมาธิปไตย โดยมีมติให้ยุบพรรคมัฌชิมาฯ และตัดสิทธิทางการเมืองหัวหน้าพรรคและกรรมการบริหารพรรค 5 ปี (รวม 43 คน) ตามประกาศ คปค. เช่นกัน

ต่อมาศาลรัฐธรรมนูญมีมติเสียงข้างมาก 8 ต่อ 1 ให้ยุบพรรคชาติไทยตามไปอีกพรรค โดยศาลฯได้วินิจฉัยว่ามีความผิดตามมาตรา 237 วรรค 2 และมาตรา 68 ตามกฎหมายรัฐธรรมนูญ ถือว่าเป็นข้อเท็จจริงที่ปฏิเสธไม่ได้ และกฎหมายได้เอาไว้เป็นเด็ดขาด แม้จะมีการโต้แย้งว่าหัวหน้าพรรคและกรรมการบริหารพรรคคนอื่นฟังไม่ขึ้น (รวม 29 คน) ตามประกาศ คปค.[13]