ศาสตราจารย์ สมศักดิ์ รุจิรวัฒน์ หรือ ศ.ดร.สมศักดิ์ รุจิรวัฒน์ ทำงานวิจัยด้านการสังเคราะห์ การหาสูตรโครงสร้าง และฤทธิ์ทางยาของสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่ได้จากสมุนไพร และมีความสนใจในสารประกอบพวก Nitrogen Heterocycles โดยเฉพาะสารประเภทอัลคาลอยด์ เป็นพิเศษ นอกจากนั้นยังได้ร่วมวิจัยในหลายโครงการกับนักวิจัยในแขนงวิชาอื่นๆ โดยทำหน้าที่แยกสาร หาสูตรโครงสร้าง หรือสังเคราะห์สาร ที่ใช้ประโยชน์ในโครงการต่างๆ เช่น ศึกษาสารประเภท cyanogenic glycosides จากต้นมันสำปะหลัง การศึกษาและสังเคราะห์สารประกอบ sulphonamides เพื่อใช้ทดสอบฤทธิ์ในการใช้เป็นยาหมันชาย และศึกษากลไกในการเป็นหมัน การหาสารที่เป็นยารักษาโรคมาเลเรีย ได้หาวิธีการใหม่และประสบความสำเร็จในการสังเคราะห์ mefloquine และอนุพันธ์ต่างๆ ผลจากงานวิจัยนี้ได้พบสารที่ฆ่าเชื้อมาเลเรียที่ดีมากตัวหนึ่ง และได้รับสิทธิบัตรภายใต้มหาวิทยาลัยมหิดล และสถาบันวิจัยจุฬาภรณ์ โครงการสังเคราะห์และฤทธิ์ทางยาของ praziquantel และอนุพันธ์จำนวนมาก โครงการวิจัยอนุพันธ์ colchicine จากต้นดองดึง ได้หาสูตรโครงสร้างอนุพันธ์ colchicine หลายตัว พร้อมทั้งปรับเปลี่ยนสูตรโครงสร้างโดยการสังเคราะห์เพื่อใช้ในการทดสอบมะเร็ง cell line ต่างๆ รวมถึง cell line ของมะเร็งท่อน้ำดี โครงการพัฒนาและการผลิตน้ำยาอิมมูโนเคมี เพื่อตรวจสอบหาสารแอมเฟตามีน (ยาม้าและยาอี) โดยสังเคราะห์อนุพันธ์ ของแอมเฟตามีนใหม่ๆ เพื่อใช้ในการเตรียมน้ำยา เพื่อใช้ตรวจวินิจฉัยยาม้า และยาอี เป็นต้น

ศ.ดร.สมศักดิ์ รุจิรวัฒน์ มีผลงานวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสารวิชาการระดับนานาชาติจำนวน 95 เรื่อง เขียนบทความทางวิชาการในหนังสือตำราต่างประเทศจำนวน 4 เรื่อง และมีผลงานที่ได้รับการจดสิทธิบัตรและอนุสิทธิบัตรจำนวน 2 เรื่อง และบทความที่นำเสนอในที่ประชุมวิชาการทั้งในระดับชาติและระดับนานาชาติจำนวนกว่า 90 เรื่อง