สมหมาย ภาษี เคยดำรงตำแหน่งผู้ช่วยเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง (นายสมหมาย ฮุนตระกูล) เมื่อปี พ.ศ. 2524[1] จากนั้นได้เข้ามารับตำแหน่งรองผู้ว่าการฝ่ายบริหาร การทางพิเศษแห่งประเทศไทย ในระหว่างปี พ.ศ. 2525 - พ.ศ. 2528 จากนั้นจึงกลับเข้ารับราชการในกระทรวงการคลัง ในตำแหน่งผู้เชี่ยวชาญด้านเงินกู้ ในปี พ.ศ. 2533 เป็นรองผู้อำนวยการสำนักงานเศรษฐกิจการคลัง ในปี พ.ศ. 2537 เป็นผู้ตรวจราชการกระทรวง ผู้อำนวยการสำนักงานเศรษฐกิจการคลัง[2] และก้าวขึ้นสู่ตำแหน่งรองปลัดกระทรวงการคลัง ในปี พ.ศ. 2541[3] จนเกษียณอายุราชการ

สมหมาย ภาษี มีประสบการณ์ด้านการเงินการธนาคารโดยเคยเป็นประธานกรรมการบริหารธนาคารทหารไทย ในระหว่างปี พ.ศ. 2546 - 2549 นอกจากนี้สมหมายยังได้รับการแต่งตั้งให้เป็นประธานกรรมการสายการบินนกแอร์ ตั้งแต่วันที่ 11 กันยายน 2560

สมหมาย ภาษี เข้ามารับตำแหน่งสำคัญในด้านการเงินการคลังอีกครั้ง เมื่อได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง ในรัฐบาลของพลเอกสุรยุทธ์ จุลานนท์[4] ซึ่งจัดตั้งขึ้นหลังการรัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2549 แต่ต้องพ้นจากตำแหน่งตามรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทยมาตรา 182 (3)[5] เนื่องจากศาลอาญา พิพากษาเมื่อวันที่ 13 ธันวาคม พ.ศ. 2550 ตัดสินจำคุก 2 ปี โดยไม่รอลงอาญา จากกรณีการปฏิบัติหน้าที่โดยมิชอบในการสั่งพักงาน นายทัศพงษ์ วิชชุประภา ผู้บริหารบริษัท ไทยเดินเรือทะเล จำกัด เมื่อปี พ.ศ. 2547[6][7]

ในปี พ.ศ. 2557 เขาได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง ในรัฐบาลของพลเอกประยุทธ์ จันทร์โอชา[8] กระทั่งพ้นจากความเป็นรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 19 สิงหาคม พ.ศ. 2558[9]