สมเด็จพระนเรศวรมหาราชทรงกรีฑาทัพบุกเข้าตีเมืองกัมพูชาในพ.ศ. 2136 สมเด็จพระบรมราชาฯพระสัตถาพร้อมพระราชโอรสสองพระองค์ สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราช และสมเด็จพระบรมราชาฯ เสด็จหนีไปยังเมืองศรีสุนทร และต่อมาในพ.ศ. 2137 สามกษัตริย์ได้พากันเสด็จหนีไปเมืองสเต็งตรึงของล้านช้าง สมเด็จพระสัตถาและสมเด็จพระไชยเชษฐาฯประชวรสวรรคต เหลือเพียงสมเด็จพระบรมราชาฯประทับอยู่ที่เมืองสเต็งตรึง ทางฝ่ายเมืองเขมรก็มีขุนนางระดับสูงรวมทั้งเป็นเชื้อพระวงศ์ห่างๆ พระนามว่าสมเด็จพระรามาธิบดี ครองเมืองเชิงไพร จึงเรียกว่าสมเด็จพระรามฯเชิงไพร ได้ตั้งตนเป็นผู้นำเขมรมีฐานที่มั่นที่เมืองศรีสุนทร ยกทัพเข้าขับไล่ทัพสยามของพระมหามนตรีที่ประจำการอยู่ที่เมืองสระบุรี คอยควบคุมสถานการณ์ในเขมร แต่ก็ถูกสมเด็จพระรามฯเชิงไพรขับออกไปในพ.ศ. 2138 สมเด็จพระรามฯเชิงไพรจีงเป็นเอกกษัตริย์แห่งแดนแคว้นกัมพูชา

บังเอิญฝรั่งสองนายที่สมเด็จพระบรมราชาฯพระสัตถาทรงชุบเลี้ยงไว้เป็นพระโอรสบุญธรรม คือ นายบลาสรุยซ์และนายเบลูซู ที่ได้หลบหนีกลับประเทศไปคราวเสียกรุงละแวก ได้เดินทางกลับมาหมายจะเฝ้าสมเด็จพระสัตถาฯ ปรากฏว่าพระองค์ประชวรสวรรคตไปเสียแล้ว ฝรั่งสองนายนั้นเสียใจมากและตั้งใจว่าจะทวงราชบัลลังก์มาคืนให้กับสมเด็จพระบรมราชาฯ พระโอรสของพระสัตถาที่ยังมีพระชนม์ชีพอยู่ นายบลาสรุยซ์และนายเบลูซูจึงนำทัพสเปน เดินทางมาที่เมืองศรีสุนทรเพื่อเฝ้าสมเด็จพระรามฯเชิงไพร แต่สมเด็จพระรามฯเชิงไพรทรงไม่ไว้วางพระทัยสองฝรั่งจึงวางแผนหมายจะสังหาร แต่ฝรั่งทั้งสองไหวตัวทันและชิงปลงพระชนม์สมเด็จพระรามฯเชิงไพรเสียก่อนในพ.ศ. 2139