คืนวันพฤหัสบดีที่ 10 พฤษภาคม พ.ศ. 2527 สมเด็จพระธีรญาณมุนี มีอาการเหนื่อยและหายใจไม่ปกติ จึงเข้ารับการรักษาที่โรงพยาบาลตากสินในช่วงเช้าวันศุกร์ที่ 11 พฤษภาคม แพทย์ให้นอนพักและรับน้ำเกลือที่โรงพยาบาล ในช่วงบ่ายอาการอาพาธท่านหนักขึ้น ถึงเวลา 16:45 น. ท่านก็มรณภาพด้วยภาวะหัวใจวาย 87 ปี 36 วัน[10]

วันศุกร์ที่ 21 ธันวาคม พ.ศ. 2527 เวลา 14:20 น. เจ้าพนักงานเปลื้องเครื่องสุกำศพ แล้วเชิญบุพโพไปเผา ณ เมรุหลวงหนัพลับพลาอิศริยาภรณ์ วัดเทพศิรินทราวาส ในวันต่อมา เวลา 17:00 น. พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราลงกรณ สยามมกุฎราชกุมาร สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จฯ พร้อมด้วยสมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าจุฬาภรณวลัยลักษณ์ อัครราชกุมารี และพระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าโสมสวลี พระวรราชาทินัดดามาตุ ไปพระราชทานเพลิงศพสมเด็จพระธีรญาณมุนี ณ เมรุหลวงหนัพลับพลาอิศริยาภรณ์ วัดเทพศิรินทราวาส[11]