สมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ 2 มีพระนามเดิมว่าเจ้าสามพระยา เป็นพระราชโอรสพระองค์ที่ 3 ในสมเด็จพระอินทราชา หลังจากพระราชบิดาตีได้หัวเมืองเหนือแล้ว ก็โปรดให้มีพระราชโอรสพระองค์ใหญ่ทั้งสอง 3 พระองค์ไปครองเมืองต่าง ๆ คือ เจ้าอ้ายพระยาเป็นผู้ครองเมืองสุพรรณบุรี และเจ้ายี่พระยาเป็นผู้ครองเมืองแพรกศรีราชา (อำเภอสรรคบุรี) พระองค์ได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ไปปกครองเมืองชัยนาท (พิษณุโลก) ซึ่งเป็นหัวเมืองสำคัญทางเหนือ และได้อภิเษกสมรสกับพระราชธิดาของพระมหาธรรมราชาที่ 2 แห่งกรุงสุโขทัย

เมื่อสมเด็จพระนครินทราธิราชเสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 1967 เจ้าอ้ายพระยาและเจ้ายี่พระยา ต่างยกทัพเข้ากรุงศรีอยุธยาเพื่อชิงราชสมบัติ ทั้งสองพระองค์ได้กระทำยุทธหัตถีกันที่เชิงสะพานป่าถ่านจนสิ้นพระชนม์ทั้งสองพระองค์ ขุนนางผู้ใหญ่จึงไปกราบทูลเชิญเจ้าสามพระยาขึ้นเสวยราชสมบัติ เฉลิมพระนามว่าสมเด็จพระบรมราชาธิราชเจ้า แล้วโปรดให้ขุดพระศพพระเชษฐาทั้งสองพระองค์ไปถวายพระเพลิง แล้วสร้างวัดราชบูรณะในที่ถวายพระเพลิงนั้น ส่วนที่กระทำยุทธหัตถีให้ก่อเป็นเจดีย์ไว้ 2 องค์

พระองค์มีพระราชโอรส 2 พระองค์ ได้แก่

1. พระนครอินทร์ โปรดให้ไปครองเมืองนครหลวง จนกระทั่งสิ้นพระชนม์
2. สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ ประสูติแต่พระราชเทวีที่เป็นพระราชธิดาของพระมหาธรรมราชาที่ 2 แห่งกรุงสุโขทัย

สมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ 2 เสด็จสวรรคต เมื่อ พ.ศ. 1991 พระองค์ครองราชสมบัติรวม 24 ปี โดยสมเด็จพระราเมศวรพระราชโอรสได้สืบราชสมบัติต่อ มีพระนามว่าสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ