สมเด็จพระพุฒาจารย์ (เกี่ยว อุปเสโณ) มรณภาพด้วยภาวะไตวายเรื้อรังและติดเชื้อในกระแสเลือดที่โรงพยาบาลสมิติเวช เมื่อวันที่ 10 สิงหาคม พ.ศ. 2556 เวลา 08:41 นาฬิกา[55][56]

วันอาทิตย์ที่ 11 สิงหาคม พ.ศ. 2556 เวลา 17.15 น. พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดพระราชทานน้ำหลวงสรงศพ พร้อมด้วยเครื่องเกียรติยศประกอบศพ ไตรครอง โกศไม้สิบสอง ฉัตรเครื่องสูงทองแผ่ลวด แตรงอน แตรฝรั่ง ปี่ กลองชนะ ประโคมเวลาพระราชทานน้ำหลวงสรงศพ และทรงรับศพอยู่ในพระบรมราชานุเคราะห์โดยตลอด มีพระพิธีธรรมสวดพระอภิธรรมเวลากลางคืน กำหนด 7 คืน การนี้ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินแทนพระองค์ไปพระราชทานน้ำหลวงสรงศพ และทรงเชิญพวงมาลาของพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว สมเด็จพระนางเจ้าฯ พระบรมราชินีนาถ และของส่วนพระองค์วางที่หน้าโกศศพ ณ ศาลาการเปรียญ วัดสระเกศราชวรมหาวิหาร เขตป้อมปราบศัตรูพ่าย กรุงเทพมหานคร[57]

วันศุกร์ที่ 16 สิงหาคม พ.ศ. 2556 เวลา 17.00 น. พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ พลเอก สุรยุทธ์ จุลานนท์ องคมนตรี เป็นผู้แทนพระองค์ไปในการบำเพ็ญพระราชกุศล 7 วัน พระราชทานศพ สมเด็จพระพุฒาจารย์ (เกี่ยว อุปเสโณ)[58]

วันศุกร์ที่ 27 กันยายน พ.ศ. 2556 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดให้เลื่อนชั้นเกียรติยศจากโกศไม้สิบสอง เป็นพระราชทานโกศมณฑป ตั้งประดับเกียรติยศศพ สมเด็จพระพุฒาจารย์ (เกี่ยว อุปเสโณ)[59]

วันเสาร์ที่ 28 กันยายน พ.ศ. 2556 เวลา 17.00 น. พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ นายธานินทร์ กรัยวิเชียร องคมนตรี เป็นผู้แทนพระองค์ไปในการบำเพ็ญพระราชกุศล 50 วัน พระราชทานศพ สมเด็จพระพุฒาจารย์ (เกี่ยว อุปเสโณ)[60]

วันจันทร์ที่ 25 พฤศจิกายน พ.ศ. 2556 เวลา 17.00 น. พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ นายธานินทร์ กรัยวิเชียร องคมนตรี เป็นผู้แทนพระองค์ไปในการบำเพ็ญพระราชกุศล 100 วัน พระราชทานศพ สมเด็จพระพุฒาจารย์ (เกี่ยว อุปเสโณ)[61]

วันอาทิตย์ที่ 9 มีนาคม พ.ศ. 2557 เวลา 17.00 น. พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินแทนพระองค์ไปในการพระราชทานเพลิงศพ สมเด็จพระพุฒาจารย์ (เกี่ยว อุปเสโณ) ณ เมรุหลวงหน้าพลับพลาอิศริยาภรณ์ วัดเทพศิรินทราวาส เขตป้อมปราบศัตรูพ่าย กรุงเทพมหานคร[62][63]