สมเด็จพระมไหยิกา ขัติยาวงษ์ศิริเสโฐวโรดม มีพระนามเดิมว่า รศ เข้ารับราชการเป็นบาทบริจาริกาตำแหน่งพระสนมชั้นพระแม่นางในสมเด็จพระนารายณ์รามาธิบดีศรีสุริโยพรรณ เมื่อครั้งยังประทับอยู่ในวังเจ้าเขมร ทางทิศใต้ของวัดสระเกศราชวรมหาวิหาร กรุงเทพมหานคร ประสูติกาลพระโอรสพระองค์แรกชื่อ นักองค์อิ่ม (ต่อมาเป็น สมเด็จศรีไชยเชฐ พระมหาอุปราช) เมื่อ พ.ศ. 2337[2] ครั้น พ.ศ. 2338 สมเด็จพระนารายณ์รามาธิบดีศรีสุริโยพรรณทรงสร้างพระราชวังขึ้นใหม่ในกรุงอุดงฦๅไชย แล้วตรัสให้ออกญาวัง (สัวะซ์) และออกญาวิบุลราช (เอก) เข้าไปยังกรุงเทพมหานคร กราบบังคมทูลพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช และสมเด็จพระบวรราชเจ้ามหาสุรสิงหนาท ขอรับสมเด็จพระเอกกระษัตรี สมเด็จพระท้าว ท้าวมหากระษัตรี (พระมารดาเลี้ยง) นักนางโอด นักนางแก นักนางรศ รวมทั้งขุนนางและข้าของพระองค์กลับเมืองเขมร ซึ่งกษัตริย์สยามก็พระราชทานให้ครอบครัวออกจากกรุงเทพฯ เมื่อเดือน 7 ปีเถาะ[3] ครั้น พ.ศ. 2339 ปีมะโรง นักนางรศประสูติกาลพระราชโอรสอีกพระองค์หนึ่งคือนักองค์ด้วง[4] ครั้นเดือนเก้าปีเดียวกันนั้น สมเด็จพระนารายณ์รามาธิบดีศรีสุริโยพรรณก็สวรรคต[4]

ในรัชสมัยของพระองค์เม็ญ นักนางรศถูกฝ่ายญวนนำไปไว้ที่ไซ่ง่อนและเว้ ตามลำดับ ภายหลังฝ่ายญวนพยายามจะผูกไมตรีกับนักองค์ด้วง จึงส่งนักนางรศ พระชนนี หม่อมกลีบ ภรรยา และพระธิดาของนักองค์ด้วงอีกหนึ่งพระองค์คืนกรุงพนมเปญ เมื่อแรม 8 ค่ำ เดือน 11 (ตรงกับวันที่ 13 ตุลาคม พ.ศ. 2389)[5]

เรื่องราวของพระองค์ปรากฏอีกครั้งเมื่อสมเด็จพระหริรักษ์รามมหาอิศราธิบดี หรือนักองค์ด้วง พระราชโอรสเสวยราชสมบัติครองกรุงกัมพูชา เพราะใน พ.ศ. 2391 ทรงตั้งพระนามแก่เจ้านายฝ่ายในและบรรดาศักดิ์บาทบริจาริกาในราชสำนักทั้งหมด ทรงพระกรุณาพระราชทานพระนามสมเด็จพระราชมารดาเป็น สมเด็จพระวรราชินีขัติยวงษ์ ศิริเสโฐวโรดม บรมวรากุล มงคลอุดม บรมบพิตรเปนเจ้า มีพระกรุณาให้ใช้ราชาศัพท์ และถวายพระลัญจกรสององค์ องค์หนึ่งเป็นรูปกินรี และอีกองค์เป็นรูปเทพธิดาสถิตย์อยู่ปราสาท[6] โดยสมเด็จพระวรราชินี (รศ) มีขุนนางที่ขึ้นต่อพระองค์สามคน ขุนนางเหล่านี้ปกครองสามจังหวัด ได้แก่จังหวัดเปร๊ยเวง อันลงราช และมุขกำปูล[7]

ครั้นสมเด็จพระหริรักษ์รามมหาอิศราธิบดีเสด็จสวรรคตใน พ.ศ. 2403 สมเด็จพระวรราชินีพร้อมด้วยเหล่าพระบรมวงศานุวงศ์และขุนนางประชุมเพื่อสนองพระราชกระแสของสมเด็จพระหริรักษ์รามมหาอิศราธิบดี ที่จะพระราชทานพระบรมศพเป็นทานแก่สรรพสัตว์ เมื่อตกลงดังนั้นจึงแล่พระมังสาใส่พานเงินให้แก่สรรพสัตว์ หลังจากนั้นสมเด็จพระวรราชินีพร้อมด้วยขุนนางจึงอัญเชิญสมเด็จพระนโรดม พรหมบริรักษ์ มหาอุปราช ซึ่งเป็นพระราชนัดดา ขึ้นเสวยราชสมบัติสืบพระราชบิดา[8] ต่อมาเมื่อพระองค์เจ้าวัตถาและพระองค์เจ้าศิริวงษ์ทรงก่อการกบฏช่วง พ.ศ. 2404 พระบาทสมเด็จพระนโรดม บรมรามเทวาวตารเกรงว่าทัพของข้าศึกจะตีอุดงฦๅไชยแตก จึงทรงนำพระปิโยพระบรมชาติกระษัตรี และบาทบริจาริกาที่เป็นหญิงทั้งหมดลงเรือหนีไปเมืองพระตะบอง เหลือแต่สมเด็จพระหริราชรัตไนไกรแก้วฟ้า (พระองค์เจ้าศรีสวัสดิ) กับสมเด็จพระวรราชินี (รศ) และสมเด็จพระราชธิดาอีกสองพระองค์ ยังคงประทับอยู่ในพระราชวังอุดงฦๅไชยเพื่อเฝ้าพระบรมศพสมเด็จพระหริรักษ์รามมหาอิศราธิบดี[9]

แรม 5 ค่ำ เดือน 5 ปีชวด ฉศก 1227 ตรงกับ พ.ศ. 2407 พระบาทสมเด็จพระนโรดม บรมรามเทวาวตารทรงพระกรุณาโปรดให้จัดพระราชพิธีอภิเษกสมเด็จพระวรราชินี (รศ) พระอัยยิกา ถวายพระนามว่า สมเด็จพระมไหยิกา ขัติยาวงษ์ศิริเสโฐวโรดม บรมวรากุล สกลมงคลอุดม บรมบพิตรเปนเจ้า พร้อมกับถวายเครื่องอิสริยยศใหม่[10] แต่ในปีถัดมา ณ วันจันทร์ ขึ้น 7 ค่ำ เดือน 12 ปีฉลู สมเด็จพระมไหยิกาเสด็จทิวงคต ณ พระตำหนักท่าโพธิ์ ใกล้เขาพระราชทรัพย์ในกรุงอุดงฦๅไชย สิริพระชนมายุ 91 พรรษา พระบาทสมเด็จพระนโรดม บรมรามเทวาวตาร พระบรมวงศานุวงศ์ ตลอดจนขุนนางเดินทางจากกรุงพนมเปญไปอุดงฦๅไชย อัญเชิญพระโกศตั้งบำเพ็ญพระราชกุศล ณ พระราชวังสระสารพรรณยุค หลังจากนั้นทรงมีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้ขุนนางที่ขึ้นตรงต่อสมเด็จพระมไหยิกาไปขึ้นต่อสมเด็จพระวรราชินี (แป้น) ทั้งหมด[11]