เจ้าหญิงโซเฟียทรงพบกับเจ้าชายฆวน กาโลส พระญาติในพระองค์ชั้นที่ 3 ขณะเจ้าชายทรงล่องเรือในหมู่เกาะกรีซในปี พ.ศ. 2497 และทรงพบกันอีกครั้งในงานสมรสของเจ้าชายเอ็ดเวิร์ด ดยุกแห่งเคนต์ ณ โบสถ์ยอร์กมินสเตอร์

ทั้ง 2 เสกสมรสกันเมื่อวันที่ 14 พฤษภาคม พ.ศ. 2505 ในโบสถ์กรุงเอเธนส์ โดยมี เจ้าหญิงไอรีนแห่งกรีซและเดนมาร์ก พระขนิษฐาเป็นเพื่อนเจ้าสาว และยังมีพระราชวงศ์อื่น ๆ เสด็จมา อาทิ อินฟันตาปีลาร์ ดัชเชสแห่งบาดาโคซ เจ้าหญิงไอรีนแห่งเนเธอร์แลนด์ เจ้าหญิงอเล็กซานดรา เลดีโอกิลวี เจ้าหญิงเบเนดิกเทอแห่งเดนมาร์ก เจ้าหญิงอาน ดัชเชสแห่งคาลาเบรีย โดยได้รับพระราชทานพระอิสริยยศเป็น เจ้าหญิงโซเฟียแห่งอัสตูเรียส ต่อมาเมื่อพระสวามีขึ้นครองราชย์เมื่อวันที่ 22 พฤศจิกายน พ.ศ. 2518 เฉลืมพระปรมาภิไธยเป็น สมเด็จพระราชาธิบดีฆวน การ์โลสที่ 1 แห่งสเปน พระองค์จึงได้รับการสถาปนาเป็น สมเด็จพระราชินีแห่งสเปน ปัจจุบันพระราชโอรสของพระองค์คือ สมเด็จพระราชาธิบดีเฟลิเปที่ 6 แห่งสเปน ทรงสืบราชสมบัติอยู่ในขณะนี้