สมเด็จพระรามาธิบดีที่ 2 มีพระนามเดิมว่าพระเชษฐา เป็นพระราชโอรสในสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถกับพระราชชนนีจากราชวงศ์พระร่วง[1] พระราชพงศาวดารกรุงเก่า ฉบับหลวงประเสริฐอักษรนิติ์ ระบุว่าทรงพระราชสมภพเมื่อปีมะโรง พ.ศ. 2015[2] ต่อมาในปี พ.ศ. 2027 ทรงผนวชพร้อมกับพระราชโอรสในสมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ 3 เมื่อทรงลาผนวชในปีถัดมา สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถได้สถาปนาพระองค์ไว้ที่พระมหาอุปราช[3] ทรงพระนามว่าพระเอกสัตราช[4]

เมื่อสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถเสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 2031 พระเอกสัตราชยังคงประทับอยู่ที่เมืองพิษณุโลก จนกระทั่งสมเด็จพระบรมราชาธิราชที่ 3 เสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 2034 จึงเสด็จมาเสวยราชสมบัติพระนครศรีอยุธยาทรงพระนามสมเด็จพระรามาธิบดี[3]

วันอาทิตย์ที่ 10 ตุลาคม พ.ศ. 2072 สมเด็จพระรามาธิบดีเสด็จฯ ไปพระที่นั่งหอพระ และเสด็จสวรรคตในตอนค่ำของวันนั้น[5] ขณะพระชนมายุได้ 57 พรรษา ครองราชสมบัติรวม 38 ปี[6] ในปีนั้นพบว่าดาวหางฮัลเลย์โคจรมาใกล้โลก[7] ดังปรากฏในพระราชพงศาวดารฉบับหลวงประเสริฐฯ ว่า "ศักราช 891 ฉลูศก เห็นอากาศนิมิตเป็นอินทรธนูแต่ทิศหรดี ผ่านอากาศมาทิศพายัพ มีพรรณขาว..."