สมเด็จพระรูปศิริโสภาคย์มหานาคนารี มีพระนามเดิมว่า สั้น หรือ มาก[3][4][5] พระบิดาชื่อพลอย พระมารดาชื่อถี[6] พระมารดาเป็นธิดาของแสน มีพี่สาวชื่อเมือง ซึ่งเป็นยายของเจ้าพระยาราชบุรี (เสม วงศาโรจน์) พระองค์มีพระเชษฐา 1 องค์ และพระเชษฐภคินี 2 องค์[7]

ขณะที่ยังเป็นสามัญชนนั้นพระองค์ได้สมรสกับทอง ณ บางช้าง บุตรของพรและชี และเป็นหลานปะขาวพลาย พี่น้องร่วมบิดามารดาของแสน[8] ทั้งสองมีโอรสธิดาด้วยกัน 10 คน ได้แก่[9]

1. เจ้าคุณหญิงแวน
2. เจ้าคุณหญิงทองอยู่ สมรสกับขุนทอง มีธิดา คือ เจ้าจอมหงส์ ในรัชกาลที่ 1
3. เจ้าคุณชายชูโต (ต้นสกุลชูโต, แสง-ชูโต และสวัสดิ์-ชูโต)
4. สมเด็จพระอมรินทราบรมราชินี (มีพระนามเดิมว่า นาค หรือ นาก)
5. เจ้าคุณชายแตง
6. เจ้าคุณหญิงชีโพ
7. เจ้าคุณชายพู
8. เจ้าคุณหญิงเสม
9. เจ้าคุณพระราชพันธุ์นวล สมรสกับเจ้าพระยาอรรคมหาเสนา (บุนนาค) ต้นสกุลบุนนาค[10]
10. เจ้าคุณหญิงแก้ว ภรรยาพระแม่กลองบุรี (ศร) (ต้นสกุล ณ บางช้าง)