ในรัชสมัยของพระองค์ มีการขุดคลองสำคัญอันเป็นเส้นทางคมนาคม คือ "คลองมหาไชย" และ "คลองเกร็ดน้อย" มีการแข่งกันสร้างวัด ระหว่างพระองค์กับพระอนุชา คือ วัดมเหยงค์และวัดกุฏีดาว มีการเคลื่อนย้ายพระนอนองค์ใหญ่ของวัดป่าโมกเพื่อให้พ้นจากการถูกน้ำเซาะตลิ่ง เป็นต้น

ในด้านการต่างประเทศ มีการส่งราชทูตไปเจริญทางพระราชไมตรีกับประเทศจีนถึงสี่ครั้ง ทำให้การค้าขายระหว่างสยามกับจีน ขยายตัวเพิ่มมากขึ้น ในปี พ.ศ. 2244 เกิดความวุ่นวายในประเทศกัมพูชา อันเนื่องจากการแย่งราชสมบัติกันระหว่างนักเสด็จกับนักแก้วฟ้าสะจอง นักเสด็จขอเข้ามาอยู่ภายใต้พระบรมโพธิสมภาร ส่วนพระแก้วฟ้านักสะจองผู้เป็นอนุชาฝักใฝ่อยู่กับฝ่ายญวน ซึ่งพยายามแผ่อำนาจเข้าไปในเขมร พระองค์ได้ส่งกองทัพกรุงศรีอยุธยาเข้าไปถึงเมืองอุดงมีชัย ราชธานีของเขมร และได้เกลี้ยกล่อมให้นักแก้วฟ้าสะจองกลับมาอ่อนน้อมต่ออยุธยา เขมรจึงมีฐานะเป็นประเทศราชของอาณาจักรเช่นแต่ก่อน

ในช่วงรัชสมัยนี้ มิชชันนารีคาทอลิกคือมุขนายกหลุยส์ ลาโน ได้พิมพ์เผยแพร่หนังสือชื่อ “ปุจฉาวิสัชนา” มีเนื้อหาเปรียบเทียบศาสนาคริสต์ – ศาสนาพุทธ ชี้ให้เห็นความเหนือกว่าของศาสนาคริสต์ ดูหมิ่นพุทธศาสนา ทันทีหนังสือเล่มนี้ถูกเผยแพร่เป็นครั้งแรกก็สร้างความไม่พอใจให้กับราชการไทย สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวท้ายสระทรงเรียกบาทหลวง 3 คนขึ้นศาลไต่สวน ที่สุดมีพระราชโองการห้ามไม่ให้ใช้ภาษาไทยในการเผยแพร่ศาสนา ห้ามคนไทย มอญ และลาวเข้ารีตศาสนาคริสต์ และห้ามมิให้มิชชันนารีติเตียนศาสนาของคนไทย มิชชันนารีที่ไม่ปฏิบัติตามจะถูกเฆี่ยนแล้วเนรเทศ[7]