พระประวัติในตอนต้นไม่ปรากฏรายละเอียด พบแต่เพียงว่า เดิมเป็นพระอาจารย์ศรีอยู่วัดพนัญเชิงวรวิหาร หลังการเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่สองในปี พ.ศ. 2310 ได้หนีภัยสงครามไปอยู่ที่เมืองนครศรีธรรมราช ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2312 สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีเสด็จไปตีเมืองนครศรีธรรมราช ได้อาราธนาพระองค์ให้มาอยู่ที่วัดบางว้าใหญ่ (วัดระฆังโฆสิตาราม) และทรงสถาปนาเป็นสมเด็จพระสังฆราช[1] นับเป็นสมเด็จพระสังฆราชพระองค์ที่ 2 แห่งกรุงธนบุรี

เมื่อพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราชขึ้นครองราชย์ ณ กรุงรัตนโกสินทร์ เมื่อปี พ.ศ. 2325 ได้โปรดเกล้า ฯ ให้คงที่สมณฐานันดรศักดิ์ดังเดิม และไปครองพระอารามตามเดิมด้วย ทรงเห็นว่าเป็นผู้มีความสัตย์ซื่อมั่นคง ดำรงรักษาพระพุทธศาสนาโดยแท้ มิได้อาลัยแก่ร่างกายและชีวิต ควรแก่นับถือเคารพสักการบูชา

พระองค์ทรงเป็นกำลังสำคัญในการชำระและฟื้นฟูพระพุทธศาสนา ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้า ฯ ทั้งในด้านความประพฤติปฏิบัติของภิกษุสามเณร การบูรณปฏิสังขรณ์พุทธสถาน การชำระตรวจสอบพระไตรปิฎก ตลอดจนการประพฤติปฏิบัติของพุทธศาสนิกชนโดยทั่วไป

ทรงถูกถอดจากตำแหน่งสมเด็จพระสังฆราช

ครั้นถึง พ.ศ. 2324 อันเป็นปีสุดท้ายแห่งรัชกาลสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี สมเด็จพระสังฆราช (ศรี) ได้ถูกถอดจากตำแหน่งเนื่องจากได้ถวายวิสัชนาร่วมกับ พระพุฒาจารย์ วัดบางหว้าน้อย (วัดอมรินทราราม) และพระพิมลธรรม วัดโพธาราม (วัดพระเชตุพนหรือวัดโพธิ์) เรื่องพระสงฆ์ปุถุชนไม่ควรไหว้คฤหัสถ์ที่เป็นอริยบุคคล เนื่องจากคฤหัสถ์เป็นหินเพศต่ำ พระสงฆ์เป็นอุดมเพศที่สูง เพราะทรงผ้ากาสาวพัสตร์และพระจาตุปาริสุทธิศีลอันประเสริฐ ดังความว่า

“ถึงมาตรว่าคฤหัสถ์เป็นพระโสดาก็ดี แต่เป็นหินเพศต่ำอันพระสงฆ์ถึงเป็นปุถุชน ก็ตั้งอยู่ในอุดมเพศอันสูง เหตุทรงผ้ากาสาวพัสตร์ และพระจตุปาริสุทธิศีลอันประเสริฐ ซึ่งจะไหว้นบคฤหัสถ์ อันเป็นพระโสดานั้นก็บ่มิควร”

ข้อวิสัชนาดังกล่าวนี้ไม่ต้องพระทัยสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี พระองค์จึงให้ถอดเสียจากตำแหน่งพระสังฆราช นำไปเฆี่ยนแล้วให้ไปขนของโสโครกที่วัดหงส์รัตนารามราชวรวิหาร[1] แล้วทรงตั้งพระโพธิวงศ์ เป็นสมเด็จพระสังฆราช และตั้งพระพุทธโฆษาจารย์ เป็นพระวันรัต

สมเด็จพระสังฆราชครั้งที่ 2

ครั้นเมื่อพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราชทรงปราบดาภิเษกและสถาปนากรุงรัตนโกสินทร์ขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2325 ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้คืนสู่สมณฐานันดรศักดิ์และพระอารามตามเดิม และสมเด็จพระบวรราชเจ้ามหาสุรสิงหนาทตรัสสรรเสริญว่าพระองค์ท่านซื่อสัตย์มั่นคงที่จะรักษาพระศาสนาโดยไม่อาลัยชีวิต ควรเป็นที่นับถือ ต่อไปหากมีข้อสงสัยใดในพระบาลี ก็ให้ถือตามถ้อยคำพระองค์ท่าน แล้วให้รื้อตำหนักทองของเจ้ากรุงธนบุรีนั้นไปปลูกเป็นกุฎีถวาย ณ วัดบางว้าใหญ่[2]

สิ้นพระชนม์

ถึงเดือน 5 ปีขาล จ.ศ. 1156 (พ.ศ. 2337) สมเด็จพระสังฆราช (ศรี) อาพาธถึงแก่มรณภาพ[3]