สมเด็จพระสัมพันธวงศ์เธอ เจ้าฟ้าทองคำ มีพระนามเดิมว่า ทองคำ ประสูติเมื่อปี พ.ศ. 2304 เป็นพระธิดาในสมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอ เจ้าฟ้ากรมพระเทพสุดาวดีกับพระอินทรรักษา (เสม)[1] เมื่อเจริญพระชันษาขึ้น พระชนนีได้ถวายพระองค์เข้ารับราชการเป็นเจ้าจอมฝ่ายในในสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี[2]

เมื่อพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราชปราบดาภิเษกขึ้นเป็นปฐมกษัตริย์แห่งกรุงรัตนโกสินทร์แล้ว ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ สถาปนาเจ้าจอมทองคำ ซึ่งเป็นพระราชภาคิไนยขึ้นเป็นสมเด็จพระเจ้าหลานเธอ เจ้าฟ้าฝ่ายในพระองค์หนึ่ง ประทับ ณ พระตำหนักเขียวเบื้องหลังหมู่พระมหามณเทียรร่วมกับพระมารดา พระองค์ไม่มีเจ้ากรมต่างหาก แต่เป็นสังกัดในกรมพระเทพสุดาวดี[3] จนสิ้นพระชนม์ในรัชกาลพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราชนั้นเอง แต่ไม่ปรากฏว่าเป็นปีใด[1]