สมเด็จพระสีสุวัตถิ์ ชีวันมุนีรักษ์ ประชวรสิ้นพระชนม์เมื่อวันที่ 28 ธันวาคม ค.ศ. 2016 (พ.ศ. 2559) เวลา 10.45 น. ตรงกับวันแรม 14 ค่ำ เดือนมิคสิระ (เดือนอ้าย) ปีวอก อัฐศก จุลศักราช 1378 สิริรวมพระชนมายุได้ 80 พรรษา[2] ด้วยโรคประจำพระองค์ ทัังนี้ทรงเข้ารับการรักษาพระองค์ ณ โรงพยาบาลรอยัลพนมเปญ (Royal Phnom Penh Hospital) ก่อนการสิ้นพระชนม์ 3 เดือน แต่ต่อมาได้ทรงย้ายกลับไปรักษาพระองค์ที่ตำหนักของพระองค์ และก่อนที่จะสิ้นพระชนม์ 3 วัน พระมหาวีรกษัตรีย์นโรดม มุนีนาถ สีหนุ พระวรราชมารดา ได้เสด็จพระราชดำเนินมาเยี่ยมพระอาการของพระองค์[3]

พระศพของพระองค์ได้ตั้งบำเพ็ญพระกุศล ณ วัดปทุมวดีราชวราราม กรุงพนมเปญ[2] และได้รับพระราชทานเพลิงพระศพจากพระบาทสมเด็จพระบรมนาถนโรดม สีหมุนี และพระมหาวีรกษัตรีย์นโรดม มุนีนาถ สีหนุ พระวรราชมารดา เมื่อวันที่ 4 มกราคม ค.ศ. 2017 (พ.ศ. 2560)[4] ตรงกับวันขึ้น 7 ค่ำ เดือนปุสสะ (เดือนยี่) ปีวอก อัฐศก จุลศักราช 1378