พระราชพงศาวดาร ฉบับพันจันทนุมาศ (เจิม) ระบุว่าสมเด็จพระเจ้าทรงธรรมมีพระนามเดิมว่าพระศรีสิน[1] เป็นพระราชโอรสในสมเด็จพระเอกาทศรถกับพระสนมชาวบางปะอิน[2] เดิมบวชเป็นพระภิกษุอยู่ที่วัดระฆัง มีความรอบรู้ทางด้านพระไตรปิฎกมาก จนได้รับการเลื่อนสมณศักดิ์เป็นพระพิมลธรรม์อนันตปรีชา มีผู้ที่นิยมท่านมาก รวมทั้งจมื่นศรีเสารักษ์ยังได้ฝากตัวเป็นบุตรบุญธรรมของท่านด้วย

ในแผ่นดินของสมเด็จพระศรีเสาวภาคย์ จมื่นศรีเสารักษ์และบรรดาลูกศิษย์ของท่านได้ซ่องสุมกันที่วัดพระศรีรัตนมหาธาตุ แล้วจึงบุกเข้าไปยังพระราชวังหลวงและจับสมเด็จพระศรีเสาวภาคย์นำไปสำเร็จโทษด้วยท่อนจันทน์ แล้วอัญเชิญพระพิมลธรรมอนันตปรีชาให้ลาสิกขาบท ขึ้นเสวยราชสมบัติแห่งกรุงศรีอยุธยา เมื่อปีขาล จุลศักราช 973 (พ.ศ. 2154) ทรงพระนามว่าสมเด็จพระเจ้าทรงธรรม และทรงแต่งตั้งจมื่นศรีเสารักษ์เป็นพระมหาอุปราช

สมเด็จพระเจ้าทรงธรรมมีพระราชโอรส 3 พระองค์ ได้แก่ พระเชษฐาธิราชกุมาร พระพันปีศรีสิน และพระอาทิตยวงศ์ ส่วนจดหมายเหตุวันวลิตระบุว่า พระองค์มีพระราชโอรส 9 พระองค์ พระราชธิดา 8 พระองค์

ตอนปลายรัชสมัยของพระองค์ ขณะที่พระองค์ประชวรหนัก มีพระราชประสงค์จะมอบราชสมบัติให้พระราชโอรสองค์ใหญ่ คือ พระเชษฐาธิราชกุมาร โดยทรงมอบให้ออกญาศรีวรวงศ์ จางวางมหาดเล็ก ซึ่งเป็นพระญาติที่ไว้วางพระทัยเป็นผู้ดูแลพระเชษฐาธิราชจนกว่าจะได้ครองราชย์ สมเด็จพระเจ้าทรงธรรมครองราย์ได้ 17 ปี จึงเสด็จสวรรคตเมื่อวันที่ 12 ธันวาคม พ.ศ. 2171 ซึ่งเป็นวันที่ชาวฮอลันดาได้บันทึกไว้