สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาชัยนาทนเรนทร พระราชโอรสองค์ที่ 58 ในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ประสูติแต่เจ้าจอมมารดาหม่อมราชวงศ์เนื่อง (ราชสกุลเดิม สนิทวงศ์; พระธิดาในพระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าสายสนิทวงศ์) ประสูติในพระบรมมหาราชวังเมื่อวันพฤหัสบดี ขึ้น 6 ค่ำ เดือน 12 ปีระกา ตรงกับวันที่ 12 พฤศจิกายน พ.ศ. 2428[5] วันที่ 23 พฤศจิกายน พ.ศ. 2428 หลังประสูติได้ 11 วัน พระมารดาก็ถึงแก่อนิจกรรม พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงอุ้มพระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์มาพระราชทานสมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ด้วยพระองค์เอง พร้อมกับตรัสว่า[6]

สมเด็จพระนางเจ้าสว่างวัฒนา พระบรมราชเทวีทรงรับพระเจ้าลูกยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ไว้อุปการะพร้อมทั้งพระเชษฐภคินี คือ พระเจ้าลูกเธอ พระองค์เจ้าเยาวภาพงศ์สนิท โดยทรงเลี้ยงดูพระเจ้าลูกยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ ซึ่งมีพระชนมายุใกล้เคียงกับสมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้ามหิดลอดุลยเดช เหมือนกับพระราชโอรสของพระองค์เอง

พระเจ้าลูกยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ เสด็จไปศึกษาชั้นมัธยม ณ เมืองฮัสเบอรสตัด ประเทศเยอรมนี ในพ.ศ. 2442 จากนั้นทรงเข้าศึกษาในมหาวิทยาลัยไฮเดลแบร์กโดยมีพระประสงค์ที่จะศึกษาวิชาแพทย์ แต่ในระยะแรกทรงศึกษาวิชากฎหมาย ตามพระราชประสงค์ของพระบิดา ต่อมาจึงทรงเปลี่ยนไปศึกษาวิชาการศึกษา และยังทรงเข้าศึกษาวิชาที่เกี่ยวกับการแพทย์บางอย่างเป็นการส่วนพระองค์กับศาสตราจารย์ในมหาวิทยาลัยนั้นด้วย

พระเจ้าน้องยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ ทรงสำเร็จการศึกษาและเสด็จกลับประเทศไทยเมื่อพ.ศ. 2456 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯให้เป็นพระองค์เจ้าต่างกรมที่ "พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นชัยนาทนเรนทร"[7] เมื่อพ.ศ. 2457 ทรงรับราชการตำแหน่งผู้ช่วยปลัดทูลฉลองกระทรวงศึกษาธิการ และทรงเป็นผู้บัญชาการโรงเรียนราชแพทยาลัยเมื่อ พ.ศ. 2458 ทรงปรับปรุงหลักสูตรการเรียนให้ได้มาตรฐาน โดยเฉพาะการพยาบาลผดุงครรภ์ ซึ่งในสมัยนั้นยังนิยมใช้การแพทย์แผนโบราณ คลอดบุตรโดยหมอตำแยกันอยู่ ทรงส่งเสริมให้ข้าราชบริพารในสมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า เข้าเรียนต่อหลักสูตรของศิริราชพยาบาล ให้สนใจศึกษาวิชาแพทย์และพยาบาลแผนปัจจุบันให้มากขึ้น ทรงปลูกฝังความนิยมในการเรียนแพทย์ให้เป็นที่แพร่หลาย จัดการศึกษาในโรงเรียนแพทย์ให้มีมาตรฐาน นอกจากนี้พระองค์ยังเป็นผู้โน้มน้าวสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลอดุลยเดช ให้ทรงสนพระทัยวิชาการแพทย์

พ.ศ. 2481 - พ.ศ. 2486 ในสมัยรัฐบาลของจอมพลแปลก พิบูลสงคราม พระองค์ถูกกล่าวหาว่าทรงมีส่วนร่วมอยู่ในกบฏพระยาทรงสุรเดช ทำให้พระองค์ถูกคุมขังที่เรือนจำบางขวางและตะรุเตา รวมทั้งถูกถอดออกจากฐานันดรศักดิ์[8] แต่ได้มีการประกาศสถาปนาพระอิสริยยศฐานันดรศักดิ์ตามเดิม เมื่อพ.ศ. 2487 ในสมัยรัฐบาลของพันตรีควง อภัยวงศ์[9]

สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาชัยนาทนเรนทร สิ้นพระชนม์ที่วังถนนวิทยุ เมื่อวันที่ 7 มีนาคม พ.ศ. 2494 ด้วยพระโรคหืดและโรคพระหทัยวาย สิริพระชันษา 66 ปี 4 เดือน เป็นพระราชโอรสพระองค์สุดท้ายในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว และมีพระชันษายืนที่สุด