สมเด็จพญารามเจ้า มีพระนามเดิมว่าเจ้าพญาราม เป็นพระราชโอรสในสมเด็จพระราเมศวร ครองราชสมบัติต่อจากสมเด็จพระราชบิดาที่เสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 1938 ขณะมีพระชนมายุได้ประมาณ 21 พรรษา[1]

ในรัชสมัยของพระองค์ กรุงศรีอยุธยาเป็นปกติสุข มีการเจริญสัมพันธไมตรีกับจักรวรรดิต้าหมิงตั้งแต่ปี พ.ศ. 1940 ทำให้อยุธยาเริ่มรับอิทธิพลจากจีนทั้งทางค้า การเมือง วัฒนธรรม และกฎหมาย[2] ด้านความมั่นคงก็โปรดให้ยกทัพไปตีอาณาจักรล้านนาและอาณาจักรสุโขทัย แต่ไม่สำเร็จ

พระราชพงศาวดารกรุงเก่า ฉบับหลวงประเสริฐอักษรนิติ์ ระบุว่าในปี พ.ศ. 1952 สมเด็จพญารามเจ้าพิโรธเจ้าเสนาบดีถึงกับรับสั่งให้จับกุม แต่เจ้าเสนาบดีหนีรอดไปอยู่ฟากปท่าคูจาม แล้วกราบทูลเชิญสมเด็จพระอินทราชาผู้ครองเมืองสุพรรณบุรี (สังคีติยวงศ์ระบุว่าเป็นพระเจ้าลุงของพระเจ้ารามราชา) ว่าจะยึดกรุงศรีอยุธยาถวาย เมื่อสมเด็จพระอินทราชาเสด็จถึง เจ้าเสนาบดีก็เข้าปล้นพระนครศรีอยุธยาได้ แล้วทูลเชิญสมเด็จพระอินทราชาขึ้นเสวยราชสมบัติ ส่วนสมเด็จพญารามเจ้าโปรดให้ไปกินเมืองปท่าคูจาม[3] แต่สังคีติยวงศ์ระบุว่าถูกสำเร็จโทษ[4]