สมเด็จพระเชษฐาธิราช มีพระนามเดิมว่าสมเด็จพระเจ้าลูกเธอพระเชษฐาธิราช เมื่อพระราชบิดาสวรรคตในปี พ.ศ. 2171 เหล่าขุนนางมีเจ้าพระยากลาโหมสุริยวงศ์เป็นประธานได้อัญเชิญพระองค์ขึ้นสืบราชสมบัติ ขณะนั้นพระชนมายุได้ 15 พรรษา[3] แต่ 7 วันต่อมาพระพันปีศรีสินซึ่งกริ้วที่ขุนนางไม่ยกราชสมบัติให้ ได้ซ่องสุมพลที่เมืองเพชรบุรี สมเด็จพระเชษฐาธิราชทรงทราบจึงส่งทัพไปปราบ ได้ตัวพระพันปีศรีสินมา โปรดให้นำไปสำเร็จโทษ ณ วัดโคกพระยา ส่วนพรรคพวกให้ไปเป็นตะพุ่นหญ้าช้าง[4]

4 เดือนต่อมา มารดาเจ้าพระยากลาโหมถึงแก่กรรม มีพิธีปลงศพ ณ วัดกุฎธาราม ข้าราชการใหญ่น้อยไปช่วยงานมาก ข้าหลวงเดิมในสมเด็จพระเชษฐาธิราชเพ็ดทูลยุยงว่าเจ้าพระยากลาโหมอาจคิดก่อกบฏ ก็ทรงเชื่อ โปรดให้ทหารตามป้อมขึ้นประจำที่ เตรียมทหารไว้เป็นกอง ๆ แล้วให้ขุนมหามนตรีไปเรียกเจ้าพระยากลาโหมมาดูมวย แต่เจ้าหมื่นสรรเพธภักดีส่งข่าวไปแจ้งแผนการก่อน เจ้าพระยากลาโหมจึงบอกขุนนางว่า "เจ้าแผ่นดินว่าเราเป็นกบฏแล้วเราจะทำตามรับสั่ง" แล้วยกกองกำลังเข้ายึดพระราชวังได้ ส่วนสมเด็จพระเชษฐาธิราชกับข้าหลวงเดิมลงเรือหนีไป[5] เจ้าพระยากลาโหมให้พระยาเดโชและพระยาท้ายน้ำออกติดตามในคืนนั้นจนตามจับได้ที่ป่าโมกน้อย แล้วให้นำไปสำเร็จโทษ อยู่ในราชสมบัติได้ 1 ปี 7 เดือน[6]