ราชการสงคราม

สงครามเชียงกราน

ในรัชสมัยของพระองค์ได้เกิดสงครามไทยกับพม่าเมื่อปี พ.ศ. 2081 เมื่อพระเจ้าตะเบ็งชะเวตี้แห่งกรุงหงสาวดีได้ยกกองทัพมาตีเมืองเชียงกราน อันเป็นหัวเมืองชายแดนทางทิศตะวันตกของกรุงศรีอยุธยา สมเด็จพระไชยราชาธิราชทรงยกทัพไปตีกลับคืนมา ในการทัพครั้งนี้ พระองค์นำทหารอาสาชาวโปรตุเกสไปด้วย อาสาชาวโปรตุเกสมีความชำนาญในการใช้ปืนไฟ และได้เริ่มใช้ปืนไฟ ในการรบเป็นครั้งแรก กองทัพไทยสามารถยึดเมืองเชียงกราน กลับคืนมาได้

เมื่อพระองค์ยกทัพกลับมาถึงกรุงศรีอยุธยา พระองค์ได้ทรงปูนบำเหน็จความชอบแก่กองอาสาชาวโปรตุเกส พระราชทานที่ดินให้ตั้งบ้านเรือนที่บริเวณตำบลบ้านดิน เหนือคลองตะเคียน ซึ่งต่อมาเรียกว่าบ้านโปรตุเกส และทรงอนุญาตให้สร้างโบสถ์คริสต์นิกายโรมันคาทอลิก ทำให้มีบาทหลวงเข้ามาเผยแผ่คริสต์ศาสนา

สงครามกับล้านนา

เกิดการผลัดแผ่นดินขึ้นที่เชียงใหม่ พระเมืองเกษเกล้าถูกลอบปลงพระชนม์ โดยแสนคล้าวขุนนางผู้ทุริยศ บรรดาเจ้าเมืองลำปาง เมืองเชียงราย และเมืองพานได้ ยกกำลังเข้ายึดเมืองนครเชียงใหม่ได้ แล้วพร้อมใจกันแต่งตั้งพระนางจิรประภาเทวี พระมเหสีในพระเมืองเกษเกล้า ขึ้นครองนครเชียงใหม่ สมเด็จพระไชยราชาธิราชทรงพิจารณาเห็นว่าล้านช้างอาจแผ่อำนาจเข้ามาปกครองล้านนา[7] จึงทรงแต่งทัพไปตีเชียงใหม่ในกลางปี พ.ศ. 2088 แต่ไม่สำเร็จ ในปลายปีต่อมาจึงยกทัพไปอีกครั้ง ตีได้เมืองลำพูน เมื่อถึงเชียงใหม่พระมหาเทวีได้ยอมอ่อนน้อมต่อสมเด็จพระไชยราชาธิราช พระองค์ได้บำเพ็ญพระราชกุศลอุทิศพระเมืองเกษเกล้าร่วมกับพระมหาเทวี ณ วัดโลกโมฬี แล้วเสด็จฯ กลับอยุธยา ต่อมาสมเด็จพระไชยราชาธิราชเสด็จสวรรคตระหว่างทาง[5] พระนางจิรประภาจึงหันไปพึ่งล้านช้างโดยถวายราชสมบัติแด่สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราช ปกครองนครเชียงใหม่สืบแทน

การคมนาคม

ในรัชสมัยของพระองค์ได้โปรดเกล้าให้ขุดคลองลัดบางกอก เนื่องจากแม่น้ำเจ้าพระยาตั้งแต่ปากน้ำไปถึง กรุงศรีอยุธยามีความคดเคี้ยวหลายแห่ง ทำให้เสียเวลาในการเดินทางเรือ พระองค์ทรงพิจารณาเห็นว่า แผ่นดินระหว่างคลองบางกอกใหญ่ และคลองบางกอกน้อยแคบ สามารถเดินถึงกันได้ ผลจากการขุดคลองลัดบางกอกทำให้สายน้ำเปลี่ยนทางเดินจนคลองลัดบางกอกกลายเป็นลำน้ำเจ้าพระยา จึงโปรดเกล้าให้ขุดคลองลัด ณ บริเวณดังกล่าวเป็นบริเวณตรงข้ามพระบรมมหาราชวัง ด้านท่าราชวรดิษฐ์ในปัจจุบัน