สัตว์เลื้อยคลานโดยทั่วไป จะมีรยางค์เป็นคู่และมักจะมีนิ้วเท้าทั้งหมด 5 นิ้วเสมอ[4] เพื่อช่วยในการเคลื่อนที่ไปมาได้อย่างรวดเร็ว โครงร่างโดยทั่วไปประกอบด้วยกระดูกที่มีการเจริญเติบโตเป็นอย่างดี ในการจำแนกสัตว์เลื้อยคลาน จะใช้วิธีการอาศัยลักษณะของกะโหลก ซึ่งมีความแตกต่างกันในสัตว์เลื้อยคลานแต่ละกลุ่มเป็นตัวจำแนกเช่น งูมีข้อกระดูกสันหลังจำนวนมาก ไม่มีกระดูกอกและไม่มีกระดูกรองรับแขนขา

มีการปรับโครงสร้างและสภาพร่างกายเพื่อรองรับการปีนป่าย การวิ่ง รวมทั้งการว่ายน้ำ ซึ่งการปรับเปลี่ยนสภาพร่างกายของสัตว์เลื้อยคลาน จะไม่เกิดขึ้นทั้งหมด แต่จะมีเพียงบางกลุ่มเท่านั้นเช่น งู และสัตว์จำพวกกิ้งก่าบางชนิดที่ไม่มีรยางค์ มีผิวหนังหรือระบบเครื่องห่อหุ้ม (Integumentary system) ซึ่งจะแตกต่างกันตามรูปร่างและลักษณะของสัตว์เลื้อยคลาน ที่มีความแตกต่างกันไปในกลุ่มต่าง ๆ ผิวหนังและตลอดทั่วทั้งลำตัวมีเกล็ดแข็งขึ้นปกคลุม ซึ่งเป็นเกล็ดที่เกิดจากอิพิเดอร์มิส (Horny epidermal scale) และอาจจะมีแผ่นกระดูกจากชั้นของผิวหนังเดอร์มิส (Dermal plate) ร่วมอยู่ด้วย

มีต่อมที่บริเวณผิวหนังน้อยมากหรือไม่มีเลยในบางกลุ่มและบางชนิด สัตว์เลื้อยคลานมีผิวหนังที่ประกอบด้วยอิพิเดอร์มิสที่บางและหนา มีเดอร์มิสที่มีเซลล์เม็ดสี (Chromatophore) ช่วยทำให้ผิวหนังของสัตว์เลื้อยคลานมีสีสันต่าง ๆ เช่น สีเกล็ดของงูชนิดต่าง ๆ สีเกล็ดของจระเข้ หรือสีเกล็ดของกิ้งก่า จิ้งเหลน เป็นต้น เกล็ดของสัตว์เลื้อยคลานส่วนใหญ่เกิดจากอิพิเดอร์มิส ซึ่งในบางชนิดจะมีเกล็ดถาวรตลอดชีวิต ตั้งแต่ออกจากไข่จนเจริญเติบโตเป็นตัวเต็มวัยเช่น จระเข้ เหี้ย มังกรโคโมโด แอลลิเกเตอร์ ฯลฯ

แต่สำหรับสัตว์เลื้อยคลานบางชนิดเช่นจิ้งจก งู หรือกิ้งก่า จะทำการสร้างเกล็ดขึ้นมาใหม่ภายใต้ชั้นผิวหนังที่มีเกล็ดเดิมปกคลุมอยู่ การสร้างเกล็ดใหม่จะช่วยทำให้เกล็ดเดิมที่บริเวณชั้นผิวหนังของสัตว์เลื้อยคลาน เกิดการลอกหลุดออกทั้งชั้นเช่นการลอกคราบของงู โดยงูจะทิ้งเกล็ดเดิมเอาไว้ทั้งหมดด้วยวิธีการปลิ้นออกจากร่างกายตั้งแต่หัวจรดหาง โดยที่คราบจะยังคงรูปเดิมเอาไว้และไม่ฉีกขาด แต่สำหรับลิซาร์ดหรือสัตว์จำพวกกิ้งก่า จะใช้วิธีการทำให้เกล็ดที่ปกคลุมผิวหนังอยู่เดิมนั้นเกิดการแตกแยกออกเป็นชิ้นเล็ก ๆ แล้วเกล็ดใหม่จะขึ้นมาแทนที่เกล็ดเดิมที่หลุดออกไป

เต่าจะมีกระดองที่เป็นผิวหนังชั้นเยื่อบุผิว ซึ่งกระดองเต่านั้นจะเป็นแผ่นเกล็ดปกคลุมร่างกาย (Epidermal horny shield scutes) และผิวหนังชั้นในที่มีแผ่นกระดูก (Dermal hony plate) ซึ่งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงของกระดูก มีลักษณะติดอยู่กับด้านในของแผ่นเกล็ด ซ้อนกันเป็นชั้นจนกลายเป็นกระดองของเต่าที่มีความแข็งแรงคงทน สำหรับช่วยป้องกันอันตรายต่าง ๆ ให้แก่เต่า กระดองเต่าบริเวณด้านหลังเรียกว่าคาราเพส (Carapace) มีลักษณะเหมือนกับรูปโดม ขนาดเล็กหรือใหญ่ของกระดองเต่าจะขึ้นอยู่กับลักษณะภายนอกและขนาดของเต่าเป็นสำคัญ

กระดูกสันหลังและกระดูกซี่โครงของเต่า จะขยายตัวออกและเชื่อมติดกันเป็นเนื้อเดียว ติดกับบริเวณผิวด้านในของเกล็ด สำหรับกระดองเต่าบริเวณด้านท้องเรียกว่าพลาสทรอน (Plastron) จะมีกระดูกรองรับบริเวณแขน ขา และส่วนกระดูกบริเวณอกที่แบนลงไปจะเกาะติดกับบริเวณด้านในของเกล็ดบริเวณด้านท้องของกระดองเต่า แผ่นเกล็ดและแผ่นกระดูกจะมีการเรียงตัวอย่างสวยงามและเหลื่อมซ้อนกันอย่างเป็นระเบียบ ซึ่งระหว่างกระดองเต่าบริเวณด้านหลังและกระดองเต่าบริเวณด้านท้อง จะมีเยื่อหรือกระดูกที่เชื่อมต่อทางด้านข้าง แต่สำหรับเต่าบางชนิดนั้นจะไม่มีแผ่นเกล็ด ผิวหนังบริเวณลำตัวจะมีความอ่อนนุ่มและเหนียวคล้ายคลึงกับผิวหนังแทน